鳞状细胞癌（SqCLC）是非小细胞肺癌（NSCLC）的第二大组织学亚型，约占25%~30%。肺鳞癌患者发病年龄较大、有吸烟史、存在伴随疾病以及缺乏驱动基因突变等临床病理和分子特征，预后较差。由于缺乏驱动基因突变，大多数靶向治疗不适合SqCLC患者，此外，鳞癌患者中央型为主，容易出现咯血，既往研究表明贝伐珠单抗这类大分子抗血管生成药物也在SqCLC中使用存在出血风险。因此，几十年来，含铂双药化疗一直是晚期鳞状NSCLC的标准治疗，但治疗效果差，患者中位总生存(OS)期小于1年，迫切需要新的治疗策略，让患者的生存得到改善。

当前，免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了包括SqCLC在内的非小细胞肺癌的治疗模式。很多Ⅲ期临床研究已经证明了PD-1抑制剂联合化疗作为晚期SqCLC一线治疗的优势，如KEYNOTE-407研究、RATIONALE-307研究、CameL-sq研究和ORIENT-12研究。

ORIENT-12是一项在中国42个中心进行的Ⅲ期临床研究，纳入了357例初治Ⅲ~IV期SqCLC患者，按1:1随机分为两组，分别接受信迪利单抗或安慰剂联合铂/吉西他滨铂(GP)。

结果显示，独立影像评估委员会（IRRC）评估的主要研究终点无进展生存（PFS）期的改善具有统计学差异。接受信迪利单抗-GP患者的中位PFS期为5.5个月，而接受安慰剂-GP的患者中位PFS期为4.9个月[风险比（HR）=0.536, 95%可信区间（CI）0.422-0.681，P<0.00001]。值得注意的是，信迪利单抗+GP组的12个月PFS率为22.3%，而安慰剂+GP组为3.1%。

ORIENT-12是全球首个证实PD-1抑制剂联合吉西他滨+铂类的方案能够显著改善一线鳞状NSCLC患者PFS的随机双盲对照临床研究，为患者提供了新的治疗选择。

除了ORIENT-12研究，SqCLC的其他临床研究均选择铂类/紫杉醇或白蛋白结合紫杉醇联合免疫治疗，包括KEYNOTE-407研究、RATIONALE-307研究和CameL-sq研究。紫杉类药物联合其他治疗在临床研究中应用相对广泛，紫杉醇的免疫调节作用机制相关研究较多，也是这些临床研究采用这种联合方式的重要原因。一方面，紫杉类药物通过增加肿瘤细胞的凋亡率释放肿瘤抗原，同时增强抗原提呈细胞的吞噬能力，进而引发免疫应答。另一方面，紫杉类药物可以通减少调节性T细胞（Tregs）和诱导M1肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化来逆转免疫抑制。此外，白蛋白紫杉醇的发展克服了紫杉醇严重过敏反应的毒副作用，同时避免了糖皮质激素治疗可能带来的免疫抑制作用，虽然在亚组分析中，紫杉醇和白蛋白紫杉醇在与免疫治疗联合使用时对患者的生存获益没有显著差异。然而，由于脱发的高发生率，仍有相当多的患者不能接受紫杉醇或白蛋白紫杉醇。因此，需要探索新的免疫联合方案，而ORIENT-12研究恰好弥补了当前SqCLC治疗方案的这一缺失。

GP方案是包括SqCLC在内的用于NSCLC另一种标准化疗方案，在中国应用广泛。一项II期临床研究提示，GP方案作为晚期SqCLC一线治疗的疗效并不逊于白蛋白紫杉醇/铂类，而且3或4级中性粒细胞减少的发生率低于白蛋白紫杉醇/铂类治疗组。此外，近期许多动物模型研究也证实了吉西他滨的免疫调节作用（图1）。例如，Ho TTB等人在胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中观察到，与单独吉西他滨或抗PD-1治疗相比，吉西他滨联合抗PD-1治疗后，Th1淋巴细胞和M1巨噬细胞浸润增加。Principe DR等人还发现，吉西他滨可通过增强抗原呈递和增加促炎趋化因子的合成，使PDAC肿瘤对ICIs致敏。在小鼠肺癌模型中，研究者也发现吉西他滨可诱导肿瘤细胞凋亡和PD-L1表达，增加CD8+和CD4+ T细胞比例，与抗PD-1治疗具有协同抗肿瘤作用。

图1  吉西他滨在肿瘤微环境中的免疫调节作用支持其与免疫检查点抑制剂的组合

然而，很多化疗药物在与ICIs联用时均存在免疫调节效应，虽然具体调节作用及机制还需要进一步深入的研究。未来设计临床研究时，一些关键问题需要认真考虑。

·  首先，如何联合特定化疗药物，使疗效最大化？不同化疗药物和ICIs相互作用的差异可能导致疗效和安全性不一致。临床常用化疗药物与PD-1/PD-L1抑制剂之间的相互作用需要在临床前模型中进一步研究。

·  其次，目前大多数联合治疗是同步进行的。然而，从理论上讲，化疗先行更有可能通过释放肿瘤抗原诱导免疫支持肿瘤微环境，并且免疫系统也可以在治疗间隔期得到恢复。因此，联合治疗顺序也应该在未来的试验中进行研究。

·  第三，化疗药物的剂量也很重要。与ICI联合时真的需要标准化疗的推荐剂量和疗程吗?众所周知，化疗的剂量一般基于最大耐受剂量，但这一剂量可能会直接杀死免疫细胞并导致免疫抑制。CheckMate-9LA的经验表明，有限疗程的化疗联合ICIs也能够延长PFS期和OS期。因此，当需要适应性免疫反应时，最佳的剂量和疗程应该是什么？

·  最后，寻找联合治疗的生物标志物也应该成为未来研究的关注点。一种方法或一个研究不可能解决所有问题，因此还需要更多的临床和转化研究去细化每种治疗策略的最佳受益人群。

总之，ORIENT-12研究为信迪利单抗联合GP方案作为一线治疗局部晚期或转移性SqCLC提供了一种创新且可行的治疗选择。然而，在未来的临床研究中，仍有许多挑战，包括最佳剂量、不同药物组合、治疗顺序和生物标志物等问题都需要进一步深入研究。

专家简介

本文由  苏春霞教授  审阅

中国医学论坛报  刘芊  整理