该研究所使用的Garsorasib（D1553）是一种新型的、高度选择性的KRAS^G12C抑制剂，入组患者以亚洲人为主，研究展示了相当积极的疗效信号，未来非常有可能为这一人群提供新的治疗手段。

研究背景：作为一种高选择性、强效的KRAS^G12C抑制剂，D-1553在KRAS^G12C突变的CRC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。同时靶向KRAS和EGFR途径可能会增强D-1553的抗肿瘤活性。正在进行的多中心Ⅱ期研究正在评估D-1553联合西妥昔单抗（一种EGFR抗体）治疗KRAS^G12C突变的CRC的安全性和有效性。

研究方法：本研究纳入了标准治疗后病情进展的转移性CRC患者。患者必须有KRAS^G12C突变，且之前未接受过针对 KRAS^G12C的治疗。入组患者接受每天两次的D-1553 600 mg联合西妥昔单抗（标准剂量）治疗。研究终点包括疗效（RECIST, v1.1）、安全性和药代动力学（PK）。

研究结果：截至2023年4月17日，共纳入29例患者[37.9%为女性，中位年龄为56.0（范围32~76）岁，65.5%既往接受过≥3次治疗（中位数3；范围1~6），100%基线时为Ⅳ期疾病，24.1%/75.9%为ECOG PS 0/1]。数据截止时，20例患者（69.0%）仍在接受治疗。中位治疗时间为5.95个月（1.35个月~9.13个月），中位随访时间为6.24个月（2.33个月~9.13个月）。

初步观察到的总体缓解率为 51.7%（15/29），15例缓解者中有9例已确认有缓解，其中5例仍在接受治疗，其缓解程度有待确认。疾病控制率为93.1%（27/29）。中位无进展生存（PFS）期为7.56个月（95%CI：5.49个月~不详）。

29例患者（100%）发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中最常见（≥20%）的不良事件为皮疹、AST升高、ALT升高和甲沟炎，主要为≤2级。3例（10.3%）患者发生了3~4级治疗相关性不良事件（TRAEs），均与西妥昔单抗有关。未报告5级TRAE。2/29（6.9%）例患者因TRAE导致D-1553剂量中断，1/29（3.4%）例和5/29（17.2%）例患者因TRAE导致西妥昔单抗剂量减少和中断，1/29（3.4%）例患者因TRAE导致西妥昔单抗停药。

研究结论：D-1553 和西妥昔单抗的联合治疗显示了可接受的安全性，与D-1553单药治疗相比，获得了更高的缓解率，在重度预处理的KRAS^G12C突变CRC患者中，PFS期很有潜力。

结直肠癌中，KRAS基因突变率高达40%~50%，影响患者预后和抗EGFR单抗的疗效，3%左右的肠癌患者会携带KRAS^G12C突变，这类患者目前只有靶向药物贝伐珠单抗可用，存在急切的临床治疗需求。

如前所说，近年来KRAS^G12C抑制剂的出现开启了靶向KRAS突变治疗的时代。随着肺癌KRAS^G12C突变适应证的获批，目前大家都在积极探索KRAS^G12C抑制剂在肠癌中的应用。Sotorasib和Adagrasib在KRAS^G12C突变阳性的结直肠癌患者中观察到了早期疗效，特别是联合抗EGFR单抗时，有效率可提高至30%~45%，疾病控制率（DCR）可达93%~100%。因此，KRAS^G12C抑制剂在结直肠癌患者中的应用引起了全球范围的关注。

已公布的Sotorasib和Adagrasib均是在以高加索人为主的人群中开展试验。本次计划在ESMO大会报告的Garsorasib在结直肠癌中的研究是中国重点参与的临床试验。研究招募了40例晚期或转移性CRC患者，其中中国的研究中心贡献了70%的数据。

研究数据提示，Garsorasib与sotorasib和adagrasib相比，在安全性和早期疗效两个方面都有自己的优势。早在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Garsorasib就公布了单药在结直肠患者中的早期数据，当时已经可以看到Garsorasib在KRAS^G12C突变阳性患者中有效率达20%，中位无进展生存（PFS）期约为5.4月，较瑞戈非尼明显提高了患者的缓解率和延长了患者的生存期。因此在和西妥昔单抗联合用药后，疗效较单药明显增强。类似人群中，客观缓解率（ORR）达到45%，是单药缓解率的2倍，中位PFS期也相应地延长。这个疗效性数据和adagrasib类似，优于sotorasib。

安全性方面，无论单药还是联合用药，Garsorasib都展现了安全、可控、临床易管理的特征。主要不良反应集中在消化道反应和转氨酶/胆酶的异常，大多为轻中度。少量患者因为不能耐受西妥昔导致的皮肤反应而终止用药。本研究未观察到其他KRAS^G12C抑制剂中所出现的间质性肺炎和严重QT间期延长这些难以管理的不良反应。

既往同类产品的研究数据大多基于高加索人群，或仅有少量中国人群的早期数据。这是首次有较大样本量中国结直肠癌患者的数据的全球多中心临床试验，不同人种在同一个临床试验中进行观测、分析，且数据随访相对成熟。因此可以更加直观地看出KRAS^G12C抑制剂用于不同人种结直肠癌的早期表现。从科学的角度来说，这个由中国患者参与的临床研究丰富了KRAS^G12C抑制剂研发数据的多样性，为KRAS^G12C抑制剂在结直肠癌中提供了更多有效数据，为后续研究在亚洲开展提供了支持。