食管鳞状细胞癌长期缺乏特异性靶向治疗药物，是我国高发且预后不良的重大临床难题。本研究首次在食管鳞癌中鉴定出具有明确抑癌功能且可靶向干预的相分离转录因子TFAP2β，并原创性提出“靶向蛋白相分离”的治疗新策略，成功开发全球首个促进抑癌相分离的小分子化合物A6，为食管鳞癌精准治疗提供了全新方向。

2025年12月16日，四川大学华西医院消化内科、消化系统肿瘤与肝病研究室、四川大学-牛津大学华西消化道肿瘤联合研究中心姜昊教授、杨锦林教授、杨丽教授联合英国牛津大学David J. Kerr教授和华西医院麻醉学研究所柯博文研究员，在国际权威期刊《细胞》（Cell）发表研究论文“Targeting TFAP2β condensation suppresses the development of esophageal squamous cell carcinoma”。该研究围绕食管鳞状细胞癌（ESCC）靶向治疗长期缺乏特异性药物的临床痛点，系统揭示了相分离介导的全新转录调控机制，并提出了具有潜在临床转化价值的创新治疗策略。

我国约90%的食管癌为食管鳞状细胞癌，但不同于食管腺癌等肿瘤，ESCC迄今尚无成熟可用的特异性靶向药物，临床治疗仍主要依赖手术、放化疗及广谱免疫治疗，疗效有限且副作用明显。为破解这一困境，研究团队从早期食管鳞癌的发生机制入手，基于临床内镜精准取样优势，获取不同进展阶段的早期 ESCC 组织样本，联合染色质可及性测序（ATAC-seq）与转录组测序（RNA-seq），系统描绘了早期食管鳞癌的转录调控网络。

研究发现，转录因子TFAP2β在食管鳞癌发生发展过程中持续下调，其表达水平与患者预后显著相关。机制研究表明，TFAP2β可在细胞核内通过液-液相分离形成凝聚体，抑制促癌因子YAP1对靶基因 ZNF131 的转录激活，从而负向调控肿瘤细胞增殖与迁移，并促进细胞凋亡。进一步研究证实，TFAP2β相分离能力受损是推动食管鳞癌进展的关键分子事件。

在此基础上，研究团队建立了靶向蛋白相分离的小分子筛选与验证体系，成功筛选并鉴定出小分子化合物 A6。A6可特异性增强TFAP2β的相分离能力，恢复其抑癌转录调控功能，在细胞模型、患者来源类器官及多种小鼠肿瘤模型中均表现出显著且特异性的抗肿瘤活性，同时具有良好的安全性。

该研究不仅首次阐明了相分离在食管鳞癌转录调控中的核心作用，也为长期被认为“难以成药”的转录因子靶点提供了全新的干预思路，具有重要的科学意义和潜在临床转化价值。

食管鳞状细胞癌是我国高发且死亡率居高不下的消化道恶性肿瘤之一，长期以来缺乏明确有效的分子靶向治疗手段，是精准医学领域亟待突破的重大难题。姜昊教授团队在《细胞》（Cell）发表的这项研究，从肿瘤发生发展的核心分子机制出发，系统揭示了转录因子 TFAP2β 通过相分离调控转录网络、抑制肿瘤进展的关键作用，为食管鳞癌靶向治疗提供了全新的理论基础和实践路径。

近年来，蛋白相分离作为一种重要的生物学调控方式受到广泛关注，但其在食管鳞癌中的存在形式及功能此前并不明确。本研究首次将相分离概念系统引入早期食管鳞癌研究，明确了TFAP2β是具有相分离行为且发挥抑癌功能的关键转录因子，并揭示其通过相分离抑制促癌转录程序的分子机制。这一发现不仅深化了对食管鳞癌发生机制的认识，也拓展了相分离在肿瘤生物学中的研究边界。

尤为重要的是，研究团队并未止步于机制发现，而是进一步建立了靶向相分离的小分子筛选与功能评价体系，成功开发出能够增强抑癌相分离的小分子化合物 A6。该化合物通过促进 TFAP2β 相分离而发挥抗肿瘤作用，其作用模式不同于传统的酶抑制或受体阻断策略，理论上具有更好的肿瘤选择性与安全性，在多种临床前模型中展现出良好的抗肿瘤效果和转化潜力。

该研究体现了以临床重大需求为导向、以机制创新为核心、以转化应用为目标的研究范式，实现了从临床问题提出、基础机制解析到潜在药物发现的完整闭环，对食管鳞癌乃至其他缺乏有效靶点的实体肿瘤研究均具有重要借鉴意义。

发现临床问题：食管鳞状细胞癌“无靶点、无药物”的长期困境

食管鳞状细胞癌是我国高发且预后不良的消化道恶性肿瘤之一。与食管腺癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤不同，食管鳞癌至今仍缺乏可临床应用的特异性靶向治疗药物。临床治疗主要依赖内镜剥离、外科手术、放疗化疗及广谱免疫治疗，疗效有限，患者长期生存和生活质量改善面临明显瓶颈。在临床工作中我们注意到，即使在肿瘤尚处于早期阶段，不同病灶区域的生物学行为已表现出明显差异，但这些差异背后的分子调控机制长期缺乏系统研究。特别是，为什么食管鳞癌中难以找到“可成药”的关键靶点，成为困扰临床与基础研究的核心问题。

探索解决临床问题：从“精准取样”切入早期演进机制

依托特殊内镜技术，我们能够在临床工作中精准识别早期食管癌病变区域内不同发展阶段的亚群组织。这为研究肿瘤早期演进过程提供了一个此前难以获得的“微观窗口”。

然而，真正的挑战在于：这些样本量极其微小、来源复杂，且多为冷冻临床组织，传统的表观遗传学研究方法难以直接应用。为此，团队从方法学入手，反复优化 ATAC-seq 建库流程，逐步建立了一套适用于微量、复杂、冷冻临床样本的高成功率建库技术，为后续机制研究奠定了关键技术基础。

机制突破：相分离不是“现象”，而是功能核心

在系统性的多组学联合分析中，我们逐渐将研究焦点锁定在转录因子TFAP2β上。数据提示，TFAP2β在食管鳞癌发生发展过程中持续下调，并与肿瘤进展密切相关。

真正困难的问题随之而来：如何证明TFAP2β不仅“存在”，而且是通过相分离发挥抑癌功能？

围绕这一问题，团队通过多学科协作，逐步构建了从细胞、患者来源类器官到动物模型的系统验证体系，证实TFAP2β可通过液-液相分离形成核内凝聚物，抑制促癌转录程序，其相分离能力受损是推动食管鳞癌进展的关键分子事件。

从机制到药物：首次尝试“增强抑癌相分离”

在明确相分离具有明确生物学功能后，我们并未止步于机制本身，而是进一步思考：相分离是否可以被药物精准调控？

传统靶向药物多通过抑制酶活性或阻断受体发挥作用，而转录因子长期被认为“难以成药”。基于这一背景，团队建立了独有的靶向相分离的小分子虚拟筛选与实验验证体系，最终筛选并鉴定出小分子化合物A6。

A6可特异性增强TFAP2β的相分离能力，恢复并放大其抑癌功能。在细胞模型、患者来源类器官及多种小鼠模型中，A6均表现出显著且特异的抗肿瘤活性，同时未观察到明显系统毒性，完成了从“靶点”到“药物原型”的关键跨越。

研究感悟：构建“临床-机制-转化”闭环，以真问题驱动源头创新

回顾整个研究过程，我们始于棘手的临床问题（无药可用）和独特的临床资源（内镜精准取样），历经关键技术突破（微量样本分析）、核心机制解析（相分离功能验证），最终落地于候选药物开发（A6化合物）。尝试这一完整闭环彰显了以临床需求为起点、以多学科深度协作为引擎、最终回归患者获益的现代转化医学研究范式的强大生命力。

投稿心得：Cell看重的是“范式”，而不仅是“结果”

本研究能够发表在Cell，并非偶然。我们在选刊时明确意识到，这项工作不仅是发现了一个新靶点或一个候选药物，更重要的是提出并验证了“靶向相分离”这一具有范式意义的治疗策略，并构建了从临床问题、机制解析到药物发现的完整闭环。

审稿过程中，审稿人对研究创新性给予高度评价，同时也提出了极为严格的要求，促使我们在机制深度和证据完整性上不断完善。回过头来看，正是这种高标准的审稿过程，使研究本身得到了进一步升华。

这项工作让我们更加坚信：真正有国际影响力的原创研究，往往源于临床真实问题，依赖跨学科协作，并最终回到改善患者结局这一初心。

姜昊 教授

通讯作者

教授，博士生导师，四川大学华西医院消化内科、消化系统肿瘤与肝病研究室及四川大学—牛津大学华西消化道肿瘤联合研究中心。国家海外高层次引进人才、“天府峨眉计划” 创业领军人才，四川省卫生健康委学术技术带头人、西部老年医学中心联盟委员会委员、“蓉漂计划”特聘专家。主要从事消化道疾病（如食管鳞癌、结直肠癌、胃癌以及各种肝病）、衰老以及衰老相关疾病的研究，多组学探索消化道疾病与衰老相关疾病（衰弱与肌少症等）的早筛与早治，同时从蛋白相变角度探索针对不同疾病的相分离干预新靶点以及筛选靶向相分离干预小分子化合物。主持或参与多项国自然面上和重大项目、科技部重大项目等国家、省级课题。以第一/通讯作者在Cell、Nat Comm、Dev Cell、Cell Rep、J Cell Biol 等期刊发表论文多篇。

杨锦林 教授

通讯作者

主任医师/教授，博士生导师，四川大学华西医院消化内科、消化系统肿瘤与肝病研究室及四川大学—牛津大学华西消化道肿瘤联合研究中心。四川省学术和技术带头人、四川省卫生健康委学术技术带头人。中国抗癌协会肿瘤内镜委员会副主任委员、中国医师协会消化医师分会常委、四川省医师协会消化医师分会候任主委、四川省医学会消化内镜专委会常委等学术职务。长期专注于消化道早癌精准诊疗、危重疑难消化道出血及内镜下罕见疾病的临床诊治。主持国家自然科学基金及省部级课题多项。以第一/通讯作者在Cell、Nat Rev Clin Oncol、Gut、J Hematol Oncol、Gastroenterology、Endoscopy 等期刊发表SCI论文60余篇。获授权专利8项，参编著作8部及行业共识3篇，参与获得四川省科技进步奖一等奖。

杨丽 教授

通讯作者

教授/主任医师，博士生导师，四川大学华西医院消化内科、消化系统肿瘤与肝病研究室及四川大学—牛津大学华西消化道肿瘤联合研究中心，牛津大学客座教授。四川省学术和技术带头人，“天府青城计划”医疗卫生领军人才。海峡两岸医药卫生交流协会肝病学专委会委员会副主任委员、中华医学会肝病学会委员；中华医学会肝病学会消化相关疾病协作组组长；中华医学会肝病学会肝硬化学组副组长；四川省医师协会消化医师分会会长。擅长肝病及消化道肿瘤的临床诊治及基础研究。承担国家自然科学基金等多项课题。在Cell、J Hepatol、Nat Rev Clin Oncol、Hepatology、Radiology 等期刊发表SCI论文百余篇。以第一完成人获四川省科学技术进步奖一等奖。国家级教材《消化内科学》《消化系统与疾病》副主编。

David James Kerr

（大卫•詹姆斯•科尔） 教授

通讯作者

英国牛津大学肿瘤学终身教授、四川大学荣誉教授，四川大学-牛津大学华西消化道肿瘤联合研究中心英方主任。Signal Transduction and Targeted Therapy 共同主编。欧洲医学肿瘤学会前主席、英国医学科学院院士、英国皇家内科医师与外科医师院士、英女王授勋爵士。是国际公认的消化道肿瘤领域，尤其是结直肠肿瘤的专家。在Nature、Cell、NEJM、Lancet、JAMA、Nat Genet、Lancet Oncology 等期刊发表论文500余篇，撰写了20余本专业书籍，主持多项国际重大课题。曾担任Annals of Oncology、Journal of Global Oncology等杂志主编。2022年荣获“天府友谊奖”，2024年获“中国政府友谊奖”。

柯博文 研究员

通讯作者

研究员、博士生导师，现任四川大学华西临床医学院副院长兼华西医院副院长。国家杰出青年科学基金获得者、“教育部重要人才计划”青年学者、青年拔尖人才。现任中国药学会麻醉药物专委会副主委。长期从事以临床需求为导向的麻醉新药研究与转化，开发具有自主知识产权和临床优势的系列麻醉候选新药和全世界首个一氧化碳供体药物；发表SCI论文70余篇；获四川省科技进步奖一等奖、中华医学青年科技奖、中国药学会-施维雅青年药物化学奖等奖项。

邓昭敏 

第一作者

四川大学华西临床医学院2020级博士研究生。导师为姜昊教授，主要课题涉及衰老与肿瘤相关研究。以第一/共一作者在Cell等期刊上发表论文8篇。

蒲璐 

第一作者

四川大学华西医院前沿医学中心2022级在读博士，导师为姜昊教授。主要课题涉及衰老与肿瘤相关研究，以第一/共一作者在Cell等期刊上发表学术论文6篇。曾两次获得四川大学华西医院前沿医学中心学业二等奖学金。

邓凯 

第一作者

博士，主任医师，博士生导师，四川大学华西医院消化内科副主任，四川省学术和技术带头人后备人选。中华医学会消化内镜青年委员、中国抗癌协会肿瘤内镜委员、四川省医学会消化内镜青委副主委。主持国家、省部级科研项目多项，以第一/通信作者在Cell、Gastroenterology、Clin Gastroenterol Hepatol、Endoscopy、Int J Surg 等期刊发表SCI论文40余篇。第一发明人身份获专利授权3项，实现转化2项。作为主要参与者获得教育部科技进步奖、中华医学科技奖、华夏医学科技奖等。

刘文成

第一作者

四川大学华西医院前沿医学中心2023级博士研究生，药物化学专业。导师为柯博文教授，主要方向为人工智能药物设计与分子模拟。以第一/共一作者在Cell等期刊上发表论文5篇。

张吉发 

第一作者

副研究员，博士生导师，主要研究方向为基于多学科交叉融合的小分子药物发现及其机制研究；负责承担国家自然科学基金面上项目和青年基金，中国博士后科学基金面上项目，四川省科技厅项目等；以第一/通讯（含共同）作者在Cell，J Am Chem Soc, Signal Transduct Target Ther，Med Res Rev, J Med Chem, Acta Pharm Sin B等期刊发表论文40余篇；申请中国发明专利9项，授权4项。

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