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在当今肿瘤精准治疗的时代，非小细胞肺癌（NSCLC）少见突变靶点的研究如火如荼。间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变在NSCLC中发病率低，但由于我国人口基数大，ALK阳性NSCLC患者数量不容小觑。随着ALK-TKIs研发的深入，ALK阳性NSCLC迎来长生存曙光。
洛拉替尼是第三代ALK-TKI，于2022年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC的治疗，其关键Ⅲ期CROWN研究结果令人印象深刻，一线治疗3年PFS率高达63.5%，实现ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的新突破。2023年1月，洛拉替尼成功进入新版国家医保药品目录，并于3月1日正式执行，开启ALK3.0全面可及新时代。
在此背景下，本报特别邀请到河北医科大学第四医院丁翠敏教授进行专访，从临床实践出发，解读ALK阳性NSCLC诊疗现状，把脉未来发展方向。
丁翠敏 教授
河北医科大学第四医院呼吸科
主任医师、教授、研究生导师
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤呼吸病专委会常委
中国老年协会肺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
河北省抗癌协会常务理事
河北省呼吸与健康学会副会长
河北省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委
河北省临床肿瘤学会肺癌专家指导委员会主委
河北省抗癌协会肺癌专业委员会副主委
河北省医学会呼吸分会副主委
国际呼吸杂志 编委
Q1：洛拉替尼是唯一的小分子大环酰胺结构ALK-TKI，亲脂性高，分子量小，CNS穿透性更强，请您谈谈洛拉替尼独特的药物结构设计具有怎样的潜在临床获益？
丁翠敏教授：洛拉替尼作为ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过与ALK激酶域特定区域竞争性结合，阻断下游通道，从而发挥抗肿瘤作用。不同于一、二代ALK-TKI，第三代洛拉替尼是唯一的小分子大环酰胺结构，从链状到大环结构的结构优化为患者带来多维获益。首先结构上的不同令洛拉替尼与ALK激酶域中ATP口袋的结合位点更为紧密，洛拉替尼的大环紧凑结构几乎完全进入ATP口袋中心，与ATP口袋的结合位点更深、更稳固，并且结构柔性可折叠，增加接触面积，覆盖位点更全面。其次，洛拉替尼的大环酰胺基团使其亲脂性更强，从而在CNS及肿瘤表面的药物外排作用小，更容易穿透血脑屏障。最后，洛拉替尼的分子量小，而一、二代ALK-TKI的分子量多在450以上，更小的分子量也令洛拉替尼CNS穿透性更强。正是由于洛拉替尼的小分子大环酰胺结构，从而具有高效低毒的特点，为其出色的疗效打下基础。
Q2：洛拉替尼作为第三代ALK-TKI为患者带来诸多获益，请分享一下您在临床实践中应用洛拉替尼的体会，以及您对其疗效以及安全性的评价。
丁翠敏教授：洛拉替尼的Ⅲ期CROWN研究中，洛拉替尼治疗ALK阳性NSCLC患者，在随访36.7个月时间里，无论是独立评审委员会（BICR）评估的PFS，还是研究者（INV）评估的PFS均未达到，而克唑替尼组BICR评估的PFS为9.3个月（95%CI，7.6-11.1个月），洛拉替尼组与克唑替尼组的风险比（HR）为0.27（95%CI，0.184-0.388），3年PFS率达到63.5%，是目前唯一超过60%的ALK-TKI。观察CROWN研究中的PFS曲线，洛拉替尼组具有明显的拖尾效应，洛拉替尼在ALK阳性NSCLC患者中的出色疗效令其有望进入慢病管理的队伍。洛拉替尼最终的PFS结果十分令人期待，临床中也对此予以厚望。
在安全性方面，CROWN研究中洛拉替尼常见的不良反应包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、体重增加、周围神经病变等，多数不良事件是轻中度，通过减量或停药可以缓解和恢复，安全性较为可靠。
尽管洛拉替尼上市时间较短，积累的临床经验还较少，但从目前应用的病例中来看，洛拉替尼应用于ALK阳性NSCLC，的确能为患者带来深度缓解和较长的无进展生存（PFS），并且安全性良好，验证了CROWN研究的结果，逐渐成为临床医生治疗ALK阳性NSCLC的首选。
Q3：接受一、二代ALK-TKI治疗的患者，在一段时间后可能会发生耐药，第三代ALK-TKI洛拉替尼在对抗耐药方面是否具有优势？一线应用第三代ALK-TKI能够为患者带来怎样的获益？
丁翠敏教授：ALK被称为钻石突变，ALK阳性NSCLC在靶向治疗中能取得较为理想的疗效，二代ALK-TKI的PFS可达到25个月，尽管如此，部分患者最终仍会无可避免地出现耐药。耐药的一个主要原因在于出现激酶结构域的突变，直接产生空间位阻或构象变化来妨碍TKI的结合，而洛拉替尼独特的分子结构使其可与ATP口袋的结合位点更深、更稳固，此外其结构柔性可折叠，增加了接触面积，覆盖位点更全面，因此洛拉替尼覆盖的耐药位点非常广泛，对目前已知的几乎所有ALK耐药突变均有效。特别是一、二代ALK-TKI对G1202R耐药突变均不敏感，而洛拉替尼对G1202R耐药突变也具有良好的抗肿瘤效果。
正是由于洛拉替尼独特的分子结构优势，其用于一线治疗能够有效预防ALK靶点的耐药突变，从而改善临床结局，获得了目前为止ALK-TKI中最佳的PFS数据。即便在一线洛拉替尼治疗进展后，序贯治疗3年PFS2率高达74%，患者序贯ALK-TKI治疗的有效率也达到了28.6%，高于化疗组治疗的16.7%。这些数据充分证实了洛拉替尼用于一线治疗的出色疗效，值得推荐用于临床。
Q4：洛拉替尼作为第三代ALK-TKI在2022于国内上市，目前已经进入了国家的医保目录，并于3月1日起正式执行，开启了ALK 3.0全面可及新时代，这将为患者带来怎样的获益？
丁翠敏教授：随着国家医保改革取得显著成效，更多抗肿瘤创新药物纳入医保目录，降低价格，提高可及性，令更多肿瘤患者从中获益。洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，在ALK阳性NSCLC中的疗效十分出色。相信随着洛拉替尼进入医保，将为临床医生提供一把治疗利器，也惠及更多患者。
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