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2022年4月，托珠单抗注射液的皮下剂型在中国获批，对于传统DMARDs治疗不佳的RA患者可以选择162mg q2w 皮下注射给药。在来临之际，静脉剂型转换皮下剂型、Q2W疗效不佳转QW的相关研究成为关注热点，本期将为大家解读部分关键性研究。
中华医学会呼吸病分会全国委员兼呼吸治疗学组组长，危重症学组顾问
中国呼吸医师协会危重症专业委员会副主委
中国医师协会急救与灾难专委会副主委
中国康复医学会呼吸康复专委会副主委
中国感染病专业委员会常委兼秘书长 中国老年医学会呼吸病分会副主委
中国呼吸医学装备分会副主委
牵头获得国家科技部重大/重点课题、国家自然科学基金、军队重大/重点课题等资助，发表论文400余篇，其中SCI 累计影响因子720余分
获得国家科技进步二等奖（第三完成人）、军队科技进步一等奖（第一完成人）军委科技领军人才、联保部队首批科技顶尖人才培养对象
评估在真实世界中类风湿关节炎(RA)患者从静脉制剂转换为皮下制剂后6个月有效性维持情况。
我们分析了2015年4月至2016年1月期间共享医疗文件“RIC Nord de France”中接受托珠单抗治疗，从静脉托珠单抗转换或不转换为皮下托珠单抗治疗的所有RA患者。主要有效性终点为6个月时DAS28-ESR分类仍为缓解/低疾病活动度(LDA)或DAS28-ES评分增加的患者比例。由于RoSwitch是一项观察性研究，未进行随机化，在敏感性分析中建立了倾向性评分，以平衡转换与无转换两组之间的RA和入选时患者特征。
图1:RIC电子病历数据库图
6个月，主要人群中，DAS28-ESR评分改善或持续DAS28-ESR缓解/LDA率转换组和未转换组无差异(72.8% vs. 72.5%)。稳定人群，两组同样未观察到组间差异( 78.8% vs. 75.7% )。
图2:DAS28-ESR评分改善或维持缓解/LDA状态
转换组和未转换组患者的平均DAS28-ESR评分从纳入至12个月均略有下降，分别从2.14±1.14降至1.74±0.91和从2.95±1.64降至2.48±1.31。在转换和未转换患者中观察到相似的治疗维持率。
图3:DAS28-ESR得分变化和转换组
和未转换组维持率主要人群的Kaplan-Meler曲线
RoSwitch研究显示，在从IV转换为SC TCZ治疗的RA患者中，第6个月和第12个月的疗效维持相似。
在类风湿关节炎患者中从托珠单抗静脉制剂转换为皮下制剂的评价
通过比较临床应答，评价在真实世界中从静脉托珠单抗输注(TCZ-IV)转换为皮下TCZ注射(TCZ-SC)给药途径的疗效。
连续入组了在2013年6月至2014年8月期间接受TCZ-IV后开始TCZ-SC治疗的58例类风湿性关节炎(RA)患者。在基线时和从TCZ-IV转换为TCZ-SC 3个月后，检查疾病活动评分DAS28-ESR、简化疾病活动指数(SDAI)和临床疾病活动指数(CDAI)。我们研究了体重和体重指数(BMI)是否影响TCZ-SC的疗效。
图4:基线图
1.大部分患者在基线时实现缓解或疾病活动度较低（77.6%，通过DAS28-ESR检查）。57例患者(98%)继续TCZ-SC治疗，3个月后疾病活动度控制良好。
图5:平均DAS28-ESR和较基线平均变化图
2.与体重＜60 kg的组相比，高体重组(≥60 kg)转换为TCZ-SC后DAS28-ESR有恶化趋势，但未发现统计学差异。BMI不影响TCZ-SC的疗效。
•低体重组(40≤50kg和50<60kg)患者的DAS28-ESR值有所改善(分别为-0.16±0.77和-0.41±0.72)。
•高体重组(60≤70kg和70<80kg)患者的DAS28-ESR值略有变差(分别为 0.15 ± 0.69 和 0.67 ± 1.24)。
•研究将患者按BMI分为三组(低：<18.5，正常：≤18.5<25，高：≥25)，并发现DAS28-ESR的变化值与BMI之间没有相关性。
图6:不同体重组DAS28-ESR的平均变化
我们目前的研究表明，在真实世界中改变TCZ的给药途径是有效的。一般情况下，大多数患者可以安全地改变TCZ的给药途径，而不会出现关节炎发作。然而，高体重患者的疾病活动度在转换给药途径后有恶化趋势，因此与低体重患者相比，有必要对这些患者进行更仔细的观察。
COMP-ACT研究——在接受托珠单抗皮下给药的类风湿关节炎患者中，观察甲氨蝶呤停药后的持续应答
评价托珠单抗(TCZ)单药治疗在维持低疾病活动度的类风湿关节炎(RA)患者的临床应答方面是否非劣效于TCZ + 甲氨蝶呤(MTX)治疗。
MTX疗效不佳的RA患者接受MTX加TCZ 162 mg皮下给药。第24周，DAS28-ESR≤3.2的患者被随机分配接受TCZ单药治疗或继续接受TCZ + MTX治疗，直至第52周。
主要终点：比较TCZ单药治疗组与TCZ+MTX组之间第24周至第40周DAS28-ESR的平均变化（非劣效性界值为0.6）。
次要终点：24周到40周，DAS28-ESR 恶化≥1.2的患者比例，DAS28-ESR <2.6 和≤3.2的患者比例、安全性和免疫原性。
图7:对照组
在入组的718例患者中，296例在第24周随机接受TCZ单药治疗(n=147)或TCZ + MTX治疗(n-=147)。
1.TCZ单药治疗组和TCZ+MTX组第24周至第40周DAS28-ESR的平均变化分别为0.46和0.14（组间加权差异，0.318[95%CI 0.045，0.592]）；低疾病活动度患者，托珠单抗单药疗效非劣效于托珠单抗+MTX。
图8:DAS28-ESR,mean
2.托珠单抗单药组与托珠单抗+MTX治疗组40周和52周时的缓解率相似
从24周到40周和从24周到52周，DAS28-ESR 恶化≥1.2 的患者比例在两个随机治疗组之间相似(到40周时，托珠单抗单药治疗组中有42名患者 [28.6%] 、托珠单抗+MTX联合治疗组中有31 名患者[21.1%]；组间差异为7.5%[95%CI -2.4, 17.3])
在40周和52周，两随机组之间，DAS28-ESR低疾病活动度和缓解的患者比例相似
从24周到52周，两随机组之间CDAI评分相似，与两组间DAS28-ESR的结果保持一致
图9:DAS28-ESR恶化≥1.2的患者%和CDAI,平均
安全性：在各随机治疗组间大致相似；最常见的严重不良事件为感染，见于TCZ单药治疗组2.1%的患者和TCZ + MTX治疗组2.2%的患者。
接受TCZ + MTX治疗且疾病活动度较低的RA患者可停用MTX，且在MTX停药后16周内疾病活动度不会有显著变化。
SHINOBI研究1——一项在TCZ-SC Q2W疗效不佳的类风湿关节炎患者中缩短给药间隔的随机、双盲、平行III期研究12周双盲期的结果
定托珠单抗皮下制剂(TCZ-SC)每周一次(qw)与隔周一次(q2w)单药治疗在TCZ-SC q2w疗效不佳的类风湿关节炎患者中的疗效和安全性。
将TCZ-SC q2w疗效不佳的日本成人患者随机分配至TCZ-SC 162 mg qw单药治疗组或TCZ-SC 162 mg q2w单药治疗组，治疗12周（双盲）。
主要终点为第12周时（DAS28-ESR）相对于基线的变化。评估了疗效、安全性和药代动力学。
图10:相对基线变化图
有效性：两个治疗组的DAS28-ESR和CDAI逐渐改善，TCZ-SC qw 组的改善情况优于 TCZ-SC q2w 组。
图11:DAS28-ESR的平均变化
图12:CDAI的平变化
安全性：TCZ-SC qw组和q2w组的不良事件发生率分别为71.4%和66.7%；在TCZ-SC qw人群中，共发生29例 AE，最常见的是感染28.6%(其中鼻咽炎最为常见)，实验室参数检查发现，甘油三酯和胆固醇升高，白细胞计数和中性粒细胞计数降低；在TCZ-SC q2w组中，共发生22例AE，最常见的是感染及侵染，其次是皮肤和皮下组织疾病。
本研究表明，在TCZ-SC q2w疗效不佳的患者中，缩短TCZ-SC给药间隔是一种有效的治疗选择。与其他TCZ适应症一样，q2w和qw方案TCZ治疗期间的感染发生需要谨慎关注。
SHINOBI研究2——一项在TCZ-SC Q2W疗效不佳的类风湿关节炎患者中缩短给药间隔的随机、双盲、平行III期研究开放性扩展研究结果
评估托珠单抗皮下制剂(TCZ-SC)单药每周一次(qw)治疗对TCZ-SC每2周一次(q2w)治疗应答不佳的类风湿关节炎患者的长期安全性和有效性。
完成12周TCZ-SC q2w单药治疗或TCZ-SC qw单药治疗的患者转换为或继续接受开放性TCZ-SC qw单药治疗40周。评估安全性和有效性。在12周时使用 DAS28-ESR评分进行亚组分析。
不良事件的发生率为464.4/100患者-年(PY)。感染发生率为121.3/100 PY。TCZ-SC qw单药治疗的安全性特征与既往TCZ研究一致，未观察到其他安全性问题。在继续TCZ-SC qw治疗的患者中，DAS28-ESR相对基线改善在第52周得以维持，在从TCZ-SC q2w转换为qw治疗的患者中，DAS28-ESR相对基线改善。在第12周，无论体重和BMI亚组如何，TCZ-SC qw单药治疗的疗效均高于TCZ-SC q2w单药治疗。
图13:ΔDAS28-ESR From Baseline和ΔCDAI From Baseline
TCZ-SC qw单药治疗在TCZ-SC q2w治疗疗效不佳的RA患者中的长期安全性特征与既往TCZ临床试验中的观察结果一致。TCZ-SC qw长期给药的可持续疗效表明，可考虑将TCZ-SC给药间隔缩短至qw，作为RA患者的治疗选择。
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