塑料或金属胆道支架内引流已成为恶性胆道梗阻患者的主要姑息治疗方法。与塑料支架相比，自膨式金属支架（SEMS）具有不良事件发生率低、支架通畅时间长的优点，对于预期寿命超过3个月的患者成本效益更高。无覆膜SEMS常因肿瘤向支架内生长而导致支架梗阻，因此设计出覆膜SEMS防止肿瘤内生长。然而，覆膜SEMS也存在支架易移位、细菌性生物膜形成导致支架再狭窄等缺点，其有效性仍存在争议。支架置入后肠道内细菌反流入胆道，沉积在SEMS内膜上形成生物膜，促使污泥淤滞、胆石形成，故将抗生物膜涂层和抗炎涂层加于膜表面可延长支架通畅时间、改善患者的生活质量和治疗的成本效益。近年来，银纳米颗粒作为抗菌、抗炎制剂被广泛研究，已有研究表明，涂银支架可通过释放具有持久杀菌作用的银离子延长支架通畅时间。尽管这种涂覆技术可以抑制支架上生物膜的形成，但存在释放的银离子在体内被吸收的风险。此前研究者已利用猪开展了体外、离体和体内实验，评估覆盖含250 nm直径银粒子的硅酮膜的SEMS的有效性和安全性。结果显示，与传统覆膜SEMS相比，含银粒子的覆膜SEMS使生物膜形成和污泥淤积减少、支架相关的胆管炎症减轻。此外，动物体外或体内实验均未从血清中分离得到银粒子，提示其并未被全身吸收。

因此，本试验性研究的目的是评估在不能行手术切除的恶性胆道远端梗阻患者中，覆盖含集成银粒子的硅酮膜的SEMS的安全性和有效性。

研究简介

韩国开展的一项单中心试验性研究表明，对于恶性胆道远端梗阻患者，使用覆盖含集成银粒子的硅酮膜的SEMS（图）可减少污泥淤滞所致的支架狭窄，且支架置入前后血清和尿液中的银离子浓度无差异，提示其用于恶性胆道梗阻的治疗是安全有效的。论文发表于《消化内镜》[Gastrointest Endosc]杂志10月刊。

图 覆盖含集成银粒子的硅酮膜的金属支架示意图

该研究的主要观察终点是支架置入术后1年支架通畅性，次要观察终点为技术成功、临床成功、不良事件和患者生存情况。技术成功定义为内镜下置入支架后造影剂或胆汁通过支架；临床成功定义为1周内胆红素水平下降＞50%且未发生胆管炎，或4周内胆红素水平较治疗前下降＞75%；早期不良事件定义为支架置入后4周内发生的不良事件。使用的SEMS内覆一层含直径250nm集成银粒子的硅酮膜，支架长度为40~60 mm，直径为10 mm，在近端、远端各有4个抗移行瓣以防止其移位。临床操作中，经选择性胆道入路后，测量胆道狭窄的长度，将支架导管推进至导丝上方的狭窄水平以上，缓慢展开SEMS。常规情况下，支架的远端跨越Vater壶腹。测定基线及放置支架后1、4、12、24和32周时血清和尿液中的银离子浓度。每隔1个月在门诊对患者进行随访，每次随访均行腹部平片及血液生化检查。若腹平片提示支架移位，则经十二指肠镜检查并取出移位支架，之后行胆道造影评估胆道狭窄和损伤情况，根据情况置入新支架。为确定新型支架是否能减少生物膜厚度，将研究期间因功能障碍移除的支架与同时期应用的传统覆膜支架进行比较，使用光学显微镜和扫描电镜评估两种支架内表面的生物膜厚度。所有入组患者在支架置入后至少随访12个月，直至死亡、退出或研究完成。

研究纳入24例在2017年6月至2018年1月期间因无法手术的恶性胆道梗阻须行姑息性胆道减压的患者，平均年龄62.3岁。支架通畅的中位时间为179天（76~282.5天），技术成功率100%（24/24），临床成功率91.7%（22/24，因2例患者在支架置入后2周内退出试验）。5例患者（22.7%）发生胆管炎、胰腺炎等早期轻度不良事件，保守治疗后均治愈；8例患者（36.4%）发生晚期不良事件，但无死亡相关事件。因支架功能障碍所致的初次再介入率为27.3%（6/22），原因包括肿瘤内生长（n=2）、肿瘤过度生长（n=2）、污泥阻塞（n=1）、支架远端移位（n=1）。患者中位生存时间为208.5天（137.5~295天）。将含银粒子的新型覆膜支架与传统覆膜支架进行间接比较，后者平均生物膜厚度122.9±81.1 μm，明显厚于前者（99.8±91.6 μm，P=0.007）。扫描电镜显示，支架腔内的污泥中含有丰富的膳食纤维、无定形物质和胆盐；在对照组中，长杆菌以复杂的方式与污泥缠结，形成广泛的厚生物膜，而在试验组中，主要观察到直径1 mm以下的球菌菌落。安全性方面，在上述时间点测定的血清和尿液银浓度无明显变化，均在安全浓度范围内（血清：＜3g/L，尿液：＜5 μg/L），表明支架内银粒子渗漏极少。

（首都医科大学附属北京友谊医院消化内科 李箫 整理）

专家点评

含银粒子的新型覆膜支架安全、有效且成本效益较高

首都医科大学附属北京友谊医院 张澍田

该研究是首次针对覆盖含集成银粒子的硅酮膜的SEMS在预防生物膜和污泥形成方面的安全性和有效性开展的临床试点研究。结果显示，与其他具有保护涂层的覆膜支架相比，新型支架有一定的改进。由于胆道内液体可能导致涂层脱落，具有保护涂层的支架预防胆道梗阻的效果可能随着时间的推移而下降。而通过将抗菌银粒子整合到覆盖SEMS的硅酮膜中使其固定化，可能在防止污泥和生物膜形成方面具有持久效果。在支架结构方面，新型支架在近端和远端均有4个抗移行瓣，本研究中仅有1 个支架发生了移位。与传统支架相比，这一特点可减少覆膜支架移位。该新型支架的预期成本与传统的全覆膜SEMS相似，结合成本效益，预期存活时间超过3个月的患者可以考虑使用这些支架。

研究显示，与传统覆膜SEMS相比，新型支架内表面形成的生物膜更薄。另外，在之前的研究中，革兰阴性大肠杆菌比革兰阳性肠球菌更易附着在支架内表面，且大肠杆菌的定植有助于后续肠球菌的附着。由于银粒子的抗菌作用，含有整合银粒子的硅酮膜可抑制大肠杆菌的附着生长以及肠球菌的进一步附着。结合研究者此前开展的动物实验和本项临床试验结果，可以看出这些支架具有广阔应用前景。

关于纳米银粒子在体内累积的安全性问题，尚未在先前的研究中得出结论。各种体外研究表明，银离子对哺乳动物细胞存在毒性。但哺乳动物体内实验数据表明，暴露于银离子几乎没有毒性，仅在某些高剂量长期暴露的情况下产生了轻微毒性。最近一项研究还指出，超过3小时的银离子是无毒的。此外，整合粒子技术，即将银粒子包裹在覆膜中，或能阻止胆汁或组织对银离子的吸收。因此，在很低浓度下，老化的银离子对人体的毒性似乎很低。

本研究的局限性在于，它是一项没有对照组的小规模试点研究。为了阐明覆盖含集成银粒子的硅酮膜的SEMS的作用，研究者检索既往研究数据，对倾向评分进行逆处理概率加权（IPTW），将本研究数据与历史数据进行比较。在校正IPTW分析后，两组的技术成功率、临床成功率和总体不良事件发生率相似；新型支架地再介入率和支架污泥阻塞率较低，但差异不显著。对照组支架的中位通畅时间为116.5天，研究组为179天，经IPTW校正的卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）曲线显示研究组支架开放时间延长（P=0.038），这可能与较低的污泥阻塞率和再介入率有关。

综上所述，在治疗胆道远端恶性梗阻中，应用覆盖含集成银粒子的硅酮膜的SEMS可安全有效地减少污泥淤积，延长支架通畅时间，在研究期间无支架或银粒子相关严重不良事件发生。未来仍需将这种新型支架与传统覆膜金属支架进行比较，开展进一步的大规模随机对照研究以证实上述结论。

（本文刊发于中国医学论坛报2019年10月24日D4版，如需转载，请联系授权）