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【AASLD 2018】NAFLD/NASH热点:聚焦新型无创诊断方法与新型治疗药物

2018-11-29作者:论坛报小塔会议
NAFLD

2018年11月9~13日,一年一度的美国肝病研究学会(AASLD)年会如期在旧金山召开。大会汇聚全球上万名专家学者、临床医生,共同探讨各类肝脏疾病在临床、基础及转化医学等方面的最新进展。

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在本届年会录用的近2500个摘要中,关于非酒精性脂肪性肝病/肝炎(NAFLD/NASH)基础和临床研究的内容占到三分之一。可见NAFLD/NASH的研究内容是本届年会的热点话题之一。为此,我们特邀山东大学附属山东省立医院感染性疾病科李婕教授对本届年会关于自然史、诊断及新药研发等方面重要的研究进展进行分析。

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多中心临床大数据的应用在自然史与临床转归研究方面崭露头角。一项荟萃分析纳入来自19个随机对照研究(RCT)中安慰剂组患者,结果显示,RCT研究中安慰剂组的NASH患者进展为纤维化比率显著低于非RCT研究中的患者,这提示目前NASH的自然史模型可能高估了NASH对肝硬化进展的影响。此外,美国VA数据的回顾性研究结果显示,患有肝脂肪变性但转氨酶正常的患者与无肝脂肪变性的一般人群发生肝硬化或肝癌的风险相似。因此,肝脏炎症在NAFLD患者病情进展中发挥着重要作用。

利用Rochester流行病学项目数据库构建的NAFLD社区队列研究结果发现,在所有类型的肿瘤中,NAFLD患者的恶性肿瘤发生率明显高于对照组,其中差异最大的肿瘤是肝癌,其次是胃癌、胰腺癌和肺癌。但NAFLD与这些非肝脏相关恶性肿瘤的关系仍需进一步大样本临床研究。

NASH CRN评分系统是目前进行半定量组织学评估NASH的主要方法。但观察者之间的变异性可能妨碍组织学评估。北京大学肝病研究所魏来教授团队建立一项新型用于全面、定量评估组织学特征的工具qFIBS(quantitative Fibrosis, Inflammation, Ballooning, Steatosis)——即纤维化、炎症、肝细胞气球)和脂肪变性。结果显示,qFIBS准确反映了纤维化、炎症、气球和脂肪变性的NASH CRN评分,具备了组织学标准化分析的能力,可作为NASH肝穿评估的可靠的工具,为临床试验中疗效评估提供了一个相对简单的客观的工具。

另外,敏感有效的无创诊断技术建立对于临床筛查NASH患者,尤其是伴显著纤维化的患者至关重要,因为这些患者的肝病相关死亡率和全因死亡率显著增加。本届年会呈现出多个新型无创诊断方法。其中NIS4是将循环miR-34a、Alpha2-macroglobulin、YKL-40以及HbA1c组合构建的NASH无创性炎症评分系统。大样本前瞻性临床研究结果显示,NIS4对NAS≥4和显著纤维化(F≥2)的NASH患者的具有良好的诊断性能,且不受患者的性别、年龄、肥胖或2型糖尿病状况的影响,并可将患者依据患病风险进行分层,利于更好地制定临床干预措施。FS3评分系统结合反映纤维化和脂肪变性的参数(LSM和CAP)和反映炎症的参数(AST),对于NAS≥4和F≥2的NASH患者有较好的诊断效果。此外,ABIDE(AST/ALT ratio, Bilirubin, International normalized ratio, type 2 Diabetes,Esophageal varices)是利用临床常规、无创指标建立的预测NAFLD合并肝硬化患者的肝脏失代偿风险的新型模型。该模型预测准确率明显优于NFS和FIB-4肝纤维化评价指标。

会议亮点:多种新型治疗药物临床研究结果公

由于NASH目前尚缺乏有效的药物治疗,仅仅采取生活方式干预的治疗措施,治疗效果往往不理想。因此,多种新型治疗药物,如VK2809、MgL-3196、奥贝胆酸、Aramchol、NGM282的临床试验正在进行中。其中多个Ⅱ期临床研究均取得了突破性成果,也是本届会议亮点之一。

甲状腺激素是脂质代谢的重要调节因子,特别是通过肝内β亚型的T3核受体发挥作用,甲状腺β受体激活对脂质代谢的影响包括增加LDL受体的表达、增加CYP7A1酶的表达和降低甾醇调节素结合蛋白-1(SREBP-1)的表达等,对NAFLD和LDL-C升高患者具有潜在的治疗益处。

VK2809是一种小分子甲状腺β受体激动剂前体药物,通过细胞色素P450同工酶3A4的作用,在肝组织中选择性裂解,释放具有药理活性的代谢物。本届年会呈现的Ⅱa期临床试验结果显示,应用VK2809治疗12周,NAFLD患者的LDL-C水平显著降低,肝脏脂肪含量明显减少。这些数据为进一步研发VK2809提供了价值,其或可作为肝活检证实的NASH伴肝纤维化患者的潜在治疗方法。

此外, MGL-3196是另一种肝脏靶向的高选择性口服THR-β激动剂,可通过增加NASH肝脏脂肪代谢来降低脂毒性。该药物的Ⅱ期临床研究结果显示,治疗组患者每日一次口服80 mg MGL-3196,治疗36周后,NASH患者MRI质子密度脂肪含量测定(MRI-PDFF)、ALT、纤维化相关标志物、低密度脂蛋白、ApoB及肝活检证实的肝纤维化可得到显著及持续性改善。

Aramchol是与脂肪酸、胆汁酸结合的硬脂酰辅酶A去饱和酶-1(SCD1)肝脏靶向、口服抑制剂。全球Ⅱb期ARREST研究结果显示,Aramchol可显著降低NASH患者的肝脂肪含量,改善肝脏组织学、生化学指标和血糖,具有极好的安全性和耐受性。该药物针对NASH和肝纤维化的3期临床研究并将在2019年初开始。

奥贝胆酸(OCA)是一种选择性法尼醇 X 受体激动剂,通过刺激胆汁酸释放起作用。OCA最初用于治疗原发性胆汁性胆管炎,目前OCA用于治疗NASH的疗效也正在研究当中。一项关于OCA在NASH合并代偿期肝硬化患者的小样本研究结果表明,合并代偿期肝硬化的NASH患者每天服用25 mg OCA与无肝硬化的患者的安全性相当。然而,更多的肝硬化代偿性期的NASH患者安全性和有效性将在Ⅲ期REVERSE临床研究中进行观察。

NGM282是一种人FGF19的非致瘤性类似物,NASH患者治疗12周后,NAS所有指标及纤维化明显改善,伴随MRI-PDFF和肝脏转氨酶显著迅速改善。关于该药物24周长期治疗后组织学应答效果的研究正在进行中。

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NAFLD负担呈全球加重的趋势,目前已引起广大学者的关注,本届年会呈现出诸多研究亮点。相信在不久的将来,随着对NAFLD的临床特点以及发病机制的深入了解,将会为临床患者提供更有效的干预措施和治疗药物。

原文链接:

Slow Fibrosis Progression Rates in Placebo-Treated Randomised Controlled Trial Participants with Non-Alcoholic Steatohepatitis Predict Low Rates of Cirrhosis Development. AASLD 2018 Abstract 0033

Risk of Cirrhosis and HCC in Patients with Steatosis and Normal Aminotransferases.AASLD 2018 Abstract 0143

The Incidence of Extrahepatic Malignancies in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD).AASLD 2018 Abstract 0031

qFIBS: a novel automated technique for quantitative evaluation of Fibrosis, Inflammation, Ballooning, and Steatosis patients with Non-Alcoholic Steatohepatitis. AASLD 2018 Abstract 0144 

NIS4 for the Detection of Active Nash (NAS≥4) and Significant Fibrosis (F≥2) in 714 Patients at Risk of Nash: Diagnostic Metrics Are Not Affected By Age, Sex, Presence of Type 2 Diabetes or Obesity.AASLD 2018 Abstract 0142

Fibroscan-Based Score (FS3) to Identify Nash Patients with NAS≥4 and F≥2: Development in a NAFLD UK Cohort - External Validation in a Malaysian NAFLD Cohort, a US Screening Cohort and a French Bariatric Surgery Cohort. 2018 Abstract 0140

Abide: A Novel Predictive Model of Liver Decompensation in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Related Cirrhosis.0139

VK2809, a Novel Liver-Directed Thyroid Receptor Beta Agonist, Significantly Reduces Liver Fat in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Phase 2 Randomized, Placebo-Controlled Trial. AASLD 2018 Abstract LB-4

In a Placebo-Controlled 36-Week Phase 2 Trial, Treatment with Mgl-3196 Compared to Placebo Results in Significant Reductions in Hepatic Fat (MRI-PDFF), Liver Enzymes, Fibrosis Biomarkers, Atherogenic Lipids, and Improvement in Nash on Serial Liver Biopsy. AASLD 2018 Abstract 0014

One-Year Results of the Global Phase 2b Randomized Placebo-Controlled Arrest Trial of Aramchol, a Stearoyl CoA Desaturase Inhibitor, in Patients with Nash. AASLD 2018 Abstract LB-5

NGM282 Rapidly Improves NAFLD Activity Score (NAS) and Fibrosis in 12 Weeks in Patients with Biopsy-Confirmed Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH): Results of a Phase 2 Multi-Center Dose Finding Study. AASLD 2018 Abstract 0104

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