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局部应用抗感染药物，如何避免耐药产生？|感问感想

2023-08-03作者：论坛报木易资讯

非原创

经气道局部抗感染治疗的不良反应及处理

1. 局部不良反应：气管支气管局部用药后可能会出现局部刺激，用药前应充分评估风险并制定不良反应处理预案；可从低浓度开始逐渐加量以减少局部不良反应；治疗期间应密切监测，尤其是高龄和肺功能受损者。

常见的不良反应为：（1）口咽刺激和咳嗽，快速吸入高浓度溶液或吸入干粉更易引起咳嗽。（2）气道痉挛：多见于氨基糖苷类或药物纯度不够时。雾化吸入含有抗氧化剂和（或）防腐剂的静脉制剂时，诱发气道痉挛的风险增加，应仔细评估获益和风险，审慎选用。慢性气道疾病患者吸入抗菌药物前可考虑吸入支气管舒张剂。（3）气道上皮细胞毒性和重构：如多黏菌素类药物。文献报道多黏菌素B对肺上皮细胞的毒性大于多黏菌素E，硫酸盐多黏菌素E对气道重塑的影响可能大于甲磺酸盐多黏菌素E。（4）超敏反应：妥布霉素和多黏菌素偶见嗜酸粒细胞增多或呼吸困难等报道，考虑与超敏反应有关。（5）味觉异常或障碍：可发生在氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星）、妥布霉素、阿米卡星和两性霉素B等。

2. 全身不良反应：局部用药时全身不良反应的发生率和严重程度与多种因素有关，包括药物全身吸收的程度、药物本身的不良反应、药物的清除途径及脏器功能（如经肾脏清除的药物用于肾功能不全患者时，可发生体内药物蓄积）或合并用药潜在不良反应的叠加效应等。

全身不良反应包括：（1）急性肾功能损伤：见于妥布霉素、阿米卡星或多黏菌素等，联合应用具有肾毒性的药物或重症患者更易发生，表现为尿量改变、蛋白尿、肾小管损伤及肌酐清除率下降等，偶见急性肾衰竭。（2）胃肠道反应：主要见于两性霉素B，表现为恶心、呕吐等。（3）骨关节肌肉不良反应：如环丙沙星DPI关节痛、腰背痛以及骨关节炎等的发生率升高。（4）其他罕见的反应：跟腱炎（环丙沙星DPI）、听力丧失（妥布霉素吸入溶液）、前庭毒性（妥布霉素吸入溶液）、发热、疲劳、食欲下降或头痛（氨曲南）等。（5）由吸入抗感染药物导致的肝功能损害少见。

3. 局部应用抗感染药物诱导耐药的风险：长期、反复使用抗感染药物，不论给药途径如何，通常导致出现对该药耐药性强的微生物。抗感染药物经气道给药时应关注其耐药问题，包括从治疗前的微生物群中选择出耐药微生物，或导致先天耐药的微生物过度生长以及环境细菌耐药。

长期吸入抗感染药物与下呼吸道耐药菌增多关系的研究结果不一致。氨曲南、环丙沙星和妥布霉素等药物长期吸入后，均有耐药性增加的报道，且耐药性增加的风险随着疗程的延长而增加。间歇给药可减低耐药压力，采用28 d治疗、28 d休息的循环给药方案或不同药物轮换吸入可减少耐药的发生。长期吸入抗感染药物未见金黄色葡萄球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、流感嗜血杆菌或白念珠菌等先天耐药菌株的增加。

对VAP的研究结果提示，短期雾化吸入阿米卡星和甲磺酸多黏菌素E等抗感染药物的耐药风险较低。吸入阿米卡星或磷霉素后可见分离菌对治疗药物的MIC升高，6.5%的患者分离到了新耐药菌；也有研究结果提示，雾化吸入抗感染药物后出现新耐药菌的比例低于静脉注射。

基于现有证据，专家组认为：对于确有吸入抗感染药物治疗指征的患者，不应却步于潜在的耐药风险，但加强耐药菌的监测和控制以及相关研究是必要的。长期吸入的耐药风险高于短期治疗，对于长期吸入治疗的患者可采用间歇或轮换用药策略，以减少耐药菌的产生。

引用本文: 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(4) : 322

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