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作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组 汤晗 徐佳洁
2026年2月4日至2月6日，2026年国际卒中大会（ISC 2026）于美国新奥尔良召开。来自美国南加州大学的Patrick D. Lyden教授在大会的closing main event上发布了SPAN2研究结果。
卒中临床前评估网络（SPAN）是一项由美国多实验室联合开展的随机、对照、盲法临床前试验，采用多臂多阶段（MAMS）的研究方案，在多个研究中心建立脑卒中动物模型，并由一个协调中心进行集中随机化、数据收集和盲法结果评估，旨在测试潜在神经保护治疗的疗效并减少偏倚，提高可重复性。SPAN1研究在纳入的2615只受试动物中测试了6种干预措施，确认了大规模临床前评估网络的可行性，但其中只有尿酸治疗超过了有效性边界1,2。
为进一步测试可能显示临床获益的神经保护治疗，SPAN2研究继续采用MAMS的研究设计，测试了5种候选药物的有效性。来自美国南加州大学的Patrick D. Lyden教授在ISC 2026大会的closing main event上发布了SPAN2研究结果。
12/15脂氧合酶抑制剂BPN-27332、氧载体化合物NVX-058、天然自由基清除剂尿酸、钙调蛋白激酶Ⅱ抑制剂tatCN19o以及可溶性环氧化物水解酶抑制剂GSK2256294。
其中前4种均为静脉给药，在大脑中动脉闭塞（MCAO）造模后不同时间点予以干预，每次给药均须进行全身麻醉；GSK2256294为腹腔注射给药，在造模后72 h内注射4次。
分别在青年C57BL/6J小鼠、老年小鼠（15～18月龄）、自发性高血压大鼠、糖尿病肥胖小鼠4种动物中进行MCAO造模。
研究共分为4个阶段，分别用于优效性检验（治疗效应>50%）和劣效性检验（治疗效应<15%）。
主要终点新增了治疗后30 d的复合功能测试（包括自主活动、跑轮活动、对称性活动、前肢伸展、躯干平衡、一般感觉、面部感觉、行走能力以及爬格能力9个维度）。
在统计方面，SPAN2将α水平调整为0.025。
三、研究结果
1. 共纳入1768只啮齿类动物，其中1697只进入修正的意向性治疗分析（mITT）。符合mITT分析的动物质控数据表明，99.6%的动物实现正确用药，72.9%用药时间正确。生存率方面，4种静脉给药药物与对照组之间的生存率无统计学差异；GSK2256294A治疗组与对照组相比，生存率显著降低（P=0.021），达到劣效性检验标准。
2. 有效性方面，5种药物均未达到预设的有效性终点，使用多种缺失数据处理策略的敏感性分析结论均与前一致。
3. 行为学方面，发病第7 d和第30 d均进行了转角实验以测试感觉运动功能和肢体协调功能。结果表明，5种药物治疗组和对照组之间均无统计学差异。
4. 发病第3 d的脑梗死体积在各治疗组和对照组之间无统计学差异；tatCN19o治疗组较对照组在发病第3 d的中线偏移显著减轻。此外，不同模型之间的梗死体积存在一定差异，其中自发性高血压大鼠的脑梗死体积整体大于小鼠，但各亚组中治疗组和对照组的梗死体积无显著差异。
四、研究结论与讨论
综上，SPAN2验证了一种大规模、标准化、多中心临床前研究网络的可行性和实用性；同时，通过纳入多种卒中合并症的动物模型，更贴合临床实践，为后续神经保护治疗的临床转化提供了前期依据。
值得注意的是，测试药物中部分仅进行单次/单剂量给药，给药剂量和给药时间未必为最优选择，而多次给药的药物则因额外的动物麻醉损伤，可能降低了治疗效果。在SPAN1研究中，尿酸改善了小鼠行为学（转角实验）并降低死亡率，但SPAN2研究中未达有效性终点（9维度功能实验），可能与统计设计相关（α调整为0.025），也提示针对多维度、综合性神经功能恢复的治疗策略尚须进一步探索。
1. Lyden PD, Diniz MA, Bosetti F, et al. A multi-laboratory preclinical trial in rodents to assess treatment candidates for acute ischemic stroke. Sci Transl Med. 2023 Sep 20;15(714):eadg8656.
2. Lyden PD, Bosetti F, Diniz MA, et al; SPAN Investigators. The Stroke Preclinical Assessment Network: Rationale, Design, Feasibility, and Stage 1 Results. Stroke. 2022 May;53(5):1802-1812.
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