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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 血管组 应云清 徐佳洁

机械取栓是治疗大血管闭塞性卒中的重要手段，可以实现较高的再通率。然而，获得90天功能独立的患者所占的比例仅为33%~71%。促进侧支代偿能减缓梗死核心进展，是改善血管内治疗结局预后有效治疗策略¹。大鼠大脑中动脉闭塞模型研究显示，羧基状态的聚乙二醇血红蛋白氧载体（PP-007）能增加软脑膜吻合动脉的血流量，减少最终梗死体积^2,3。与红细胞相比，PP-007增加了扩散表面积并促进氧气从血红蛋白运输到内皮，能运输更多氧气。此外，PP-007释放CO引起的侧支循环扩张及聚乙二醇性质化合物引起的血浆体积膨胀，均可能起到促进侧支代偿的作用。因此，PP-007或许能成为大血管闭塞性卒中患者机械取栓治疗的辅助药物。

基于此，来自迈阿密大学的Italo Linfante教授团队开展了CarboxyHEMoglobin OxygEn delivery for Revascularization in Acute Stroke （HEMERA-1）研究，并在2023 ISC上公布了初步结果。

 HEMERA-1研究是一项随机、同期对照、双盲、多中心Ⅰ期临床试验（NCT04677777），在美国的6家中心进行，旨在评估人体中单次给药PP-007治疗急性缺血性卒中的安全性和耐受性，以及PP-007的药代动力学，对侧支血流、血管造影灌注、梗死面积和功能结局的影响。

入组标准：

排除标准：

入组受试者按3∶1的比例随机分配至试验组和对照组。试验组患者接受取栓标准治疗+静脉输注PP-007，对照组仅接受取栓标准治疗（不进行tPA溶栓），随访至90天。

主要终点（安全性事件）：

（1）生命体征：收缩压和舒张压较基线变化；

（2）心率：较基线改变；

（3）12导联心电图：QT, QTc, RR和PR间隔变化

（4）生化、血液学、凝血和尿液检测指标：较基线有显著变化；

（5）死亡；

（6）症状性颅内出血；

（7）主要出血事件；

（8）不良反应；

（9）需要外科手术干预的出血；

（10）需要静脉注射血管活性药物的出血；

（11）颅内出血；

（12）影响视力的眼内出血；

（13）致死性出血；

（14）特别关注不良事件（AESI）：收缩压>220 mmHg或舒张压>120 mmHg；

（15）AESI：肝酶较基线升高3倍以上或超过正常上限；

（16）AESI：神经功能恶化（NIHSS评分超过基线4分及以上）。

次要终点（临床疗效）：

（1）ASITN侧支评分；

（2）NIHSS和mRS评分；

（3）血浆PP-007浓度；

（4）eTICI；

（5）梗死体积增长。

HEMERA-1研究共纳入16例受试者，平均年龄为74.8±12.7岁，ASPECT评分为7.9±1.8，基线NIHSS为17.3±4.2，12例分至PP-007组（试验组），4例分至标准治疗组（对照组）。两组受试者平均年龄、ASPECTS评分和基线NIHSS评分均无显著差异。

研究的安全性结局通过了3次DSMB会议审查。在输注PP-007过程中观察到一过性收缩压升高（20~40 mmHg），无其他安全性问题。在临床疗效方面，PP-007组的7天NIHSS评分显著更低，90天mRS评分有改善的趋势。血流动力学数据显示，血药浓度在输注PP-007后24小时内保持稳定。

既往随机对照试验尝试了多种神经保护剂，均未显示出确切的临床疗效。血流重建的成功和传统神经保护策略的失败，使研究者扩大了神经保护的概念，开始重新考虑再灌注和侧支循环的重要作用。HEMERA-1研究的结果使我们看到这一治疗策略的潜力。在未来的研究中，HEMERA-1团队将扩大样本量，并纳入接受tPA静脉溶栓治疗的患者，进一步探索PP-007的安全性和有效性。

参考文献：

1. Bang OY, Saver JL, Kim SJ et al. Collateral flow predicts response to endovascular therapy for acute ischemic stroke. Stroke. 2011；42（3）：693-9

2. Cipolla MJ, Linfante I, Abuchowski A, Jubin R, Chan SL. Pharmacologically increasing collateral perfusion during acute stroke using a  carboxyhemoglobin gas transfer agent （Sanguinate™） in spontaneously hypertensive  rats. J Cereb Blood Flow Metab. 2018；38（5）：755-766

3. Zhang J, Cao S, Kwansa H et al. Transfusion of hemoglobin-based oxygen carriers in the carboxy state is  beneficial during transient focal cerebral ischemia. J Appl Physiol （1985）. 2012；113（11）：1709-17