结直肠癌是我国常见恶性肿瘤，其发病率呈逐年攀升趋势，严重危害人民身体健康。随着人们生活水平的不断提高以及生活方式的改变，尤其是膳食结构的改变，我国结直肠癌的发病率日益增高，已跃居城市恶性肿瘤发病率第2位，死亡率第4位。然而，随着诊疗技术的发展，结直肠癌的5年生存率也在不断提高。随着治疗的不断进步，我们应如何制定治疗方案，来提升患者的预后？在此过程中，需要参考哪些影响因素呢？

为更好地推进结直肠癌的规范化、精准化诊疗，近日，由海峡两岸医药卫生交流协会联合消化道肿瘤生存优化项目、中国医学论坛报社共同举办线上线下、十城联动的“星际领航 承前启后——2020年消化系统肿瘤年终盘点会议南京分会场”成功召开。

 会议伊始，江苏省肿瘤医院朱梁军主任在开场致辞中首先对莅临现场的专家及线上同仁表示欢迎，值此岁末年终之际，朱梁军教授表示很高兴能与大家共同通过丰富的学术内容与经典临床案例，学习肿瘤多学科诊疗、联合治疗互融互通的理念。

根据GLOBALCAN数据，结直肠癌（CRC）是我国第二大高发恶性肿瘤，2018年我国CRC新发病例52.1万。近44%确诊时为IV期。对于晚期CRC患者，一般考虑系统治疗（化疗、靶向、免疫治疗等）。

随着靶向药物的发展，转移性CRC（mCRC）患者一线治疗后总生存期（OS）长达30个月。二线患者中82%会选择化疗联合靶向方案。若二线治疗失败，会进入三线治疗，据临床案例报道，三线治疗可显著延长患者OS。据中国真实世界研究结果显示，瑞戈非尼是常用的结直肠癌三线治疗药物。

在诊疗方面，无论从治疗目标、指南推荐、真实世界证据、安全性、肿瘤部位或生物标志物状态对疗效的影响来看，瑞戈非尼均是mCRC三线标准治疗药物，其适用于广泛的mCRC患者。在不良反应方面，瑞戈非尼不良事件一般在治疗早期出现，且发生率随时间呈下降趋势。经大量真实世界数据验证，瑞戈非尼的不良反应可以通过调整用药剂量来控制，且以120 mg为起始剂量可兼顾疗效和安全性。

另一方面，瑞戈非尼通过多靶点抑制可全面阻断血管形成，三线优先应用瑞戈非尼可是患者持续在抗血管方面得到获益，改善生存。瑞戈非尼还可改善肿瘤微环境，与PD-1单抗联合可达到协同增效的作用。

肿瘤的发生、进展与转移是肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）相互作用的结果。针对肿瘤微环境的治疗策略，目前最成熟的是抗血管生成治疗和免疫治疗，且对应的药物已应用到临床。抗血管生成药物可与免疫检查点抑制剂起协同作用，共同作用于肿瘤微环境。

对肿瘤微环境中肿瘤血管生成和免疫抑制状态进行干预是肿瘤治疗的重要策略。抗血管生成的药物瑞戈非尼是一个多靶点的药物，可抑制巨噬细胞增殖重要受体巨噬细胞集落刺激因子1受体（CSF-1R），发挥免疫增强和调节的作用。肿瘤微环境中，瑞戈非尼通过阻断VEGFR、TIE2等调节免疫微环境，增强抗肿瘤免疫。

REGONIVO，EPOC1603研究中，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期结肠癌或胃癌的Ib期研究获得了大家的关注。 REGONIVO研究中CRC患者的无进展生存期（PFS）有所延长，达到7.9个月，客观缓解率（ORR）达到36%，疗效远好于单用瑞戈非尼。同时REGONIVO、EPOC1603研究结果也显示出，肠癌肺转移患者更能从靶向+免疫联合治疗中获益。可见，瑞戈非尼对免疫微环境有积极正向调节作用，与免疫检查点抑制剂联合可能产生更有效的抗肿瘤作用，具备机制上的联合优势。

随后，刘军教授分享了一例病例，患者为38岁女性，入院诊断为直肠癌术后，化疗后骶尾部转移（T3N1M1，IV期），曾因直肠癌行腹腔镜下直肠癌根治术+右侧卵巢囊肿切除术。入院后经局部放疗+单药化疗出现复发，行二线化疗12次，病情加重，遂进行三线治疗，采用贝伐珠单抗+替吉奥化疗后更换雷替曲塞，再次进展。四线采用瑞戈非尼靶向治疗，病情稳定，PFS达8.9个月，癌胚抗原（CEA）明显下降。再次复发后，患者保留瑞戈非尼，加用免疫检查点抑制剂，联合信迪利单抗治疗，截止至会议开始，疾病已稳定3个月，患者目前仍在治疗中。

通过随机对照试验（RCT）研究和真实世界研究（RWS）的对比发现，RWS与RCT互补而不对立，RCT研究是循证医学的基石，但存在一定缺陷，脱离真实环境，对于患者的个体化治疗仅能提供参考意见，因此，RWS是RCT的补充。

瑞戈非尼的RWS涉及全球多国，截至目前，研究病例突破16000例。回顾江苏省肿瘤医院真实世界研究——转移性结肠癌中瑞戈非尼量效关系及优势人群的真实世界研究，其目的为分析瑞戈非尼在晚期结直肠癌真实世界中应用剂量、疗效和安全性。

该研究入组病例为166例，男性60%，年龄中位数58岁，入组患者基线水平与中国医学科学院肿瘤医院真实世界数据基线水平大致相同。本项中国真实世界研究中疾病控制率（DCR）达63.2%（得益于良好的疾病控制率转化为生存获益），瑞戈非尼作为三线治疗的比例为50.8%，远高于其他III期研究及报道。研究中部分患者采用联合治疗，瑞戈非尼联合免疫治疗中位PFS数据略有提升，OS达8.93个月，相比单药略提升。在用药剂量方面，使用120 mg效果最佳。从安全性角度看，有11例患者（9.4%）因不良反应停药，这一比例低于其他研究。

综上，可总结瑞戈非尼治疗经标准方案失败的晚期结直肠癌，患者生存获益良好。经瑞戈非尼治疗的患者PFS获益达4.2个月，具有较好的风险/获益比。

Q1：MSS型的mCRC患者三线治疗是否会选择联合免疫治疗，为什么？如果联合，临床中会优先选择哪个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的药物进行联合？

魏晓为教授：三线积极寻求联合免疫治疗。因为临床证据表明三线mCRC患者联合免疫治疗后，相比单药治疗，患者病情能得到较好的改善。目前来讲，联合可选手段较多，基于证据考虑，优先选择瑞戈非尼进行治疗。

褚晓源教授：免疫和TKI的联合诊疗，将是未来的发展方向。目前对MSS型肠癌认知还不够，微观世界有待更深的了解，需要更多探索。

Q2：随着治疗的不断进步，结直肠癌的三线治疗药物呈现三足鼎立的局面，请您结合临床实际，谈谈这三种药物临床该如何选择？

万莉教授：对于mCRC患者三线治疗，指南当中已对瑞戈非尼、呋喹替尼以及曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）做出推荐，临床更多地考虑疗效、毒副反应以及不同的排序，以提升患者预后。据荟萃分析显示，三个药物疗效相当。

褚晓源教授：对于瑞戈非尼的副反应，首先可以通过减少剂量来调节。在三线治疗中，瑞戈非尼建议优先使用，由于TKI药物作用靶点不尽相同，还可以与呋喹替尼交替使用来增加患者获益。

Q3：瑞戈非尼是多靶点的TKI类药物，在REGONIVO之外我们看到REGOMUE、REGOTORI研究相较其他靶向联合免疫治疗在PFS上并未见到显著性差异，对此该如何看待，我们临床治疗当中又该如何进行选择？

胡静教授：对于MSS型肠癌，大部分患者是一个低免疫原性的肿瘤，单用PD-1单抗效果不明显。REGONIVO研究结果显示，瑞戈非尼可以通过改善肿瘤相关的巨噬细胞来改善肿瘤微环境，使“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。另外，不同的PD-1单抗具有不同的亲和力、特异性和免疫原性，在制定后续治疗方案时，可结合患者自身情况，精确定位适合人群，以提高PFS和ORR。

钱晓萍教授：REGONIVO研究中应用的治疗模式在MSS型转移性结肠癌的诊疗中开启了新的世界。如果没有发生转移，用REGONIVO模式可能更好。另外临床应综合考虑肿瘤部位、药物、免疫状态等多种因素，再制定联合诊疗方案。

Q4：众所周知免疫治疗对于高度微卫星不稳定（MSI-H）型的结直肠癌患者能够取得显著疗效，但是对于MSS型肠癌患者并无明显突破，请您结合个人实践谈谈免疫联合靶向对于结直肠癌患者治疗的体会和感受，同时您认为对于MSS型结直肠癌患者而言未来免疫治疗努力的方向在哪里?

李敏教授：对于免疫治疗，肠癌中MSI-H的患者总体疗效好。但大多数患者为MSS类型，单药的免疫治疗没有明显效果，需要联合治疗。与抗血管生成药物的联合是目前疗效比较确切的，在临床中采用这种方案也会得到比较好的效果。未来MSS型的诊疗会以联合治疗为主。至于联合方式，除了目前所研究的抗血管生成药物之外，酶抑制剂、BRAF抑制剂等均可以考虑。

钱晓萍教授：MSS免疫治疗方向重点看联合的其他药物，包括RAS、BRAF抑制剂，以及其他一些酶抑制剂等。另外，在MSS型转移性结肠癌中，我们如何寻找合适人群？对于三线的治疗，既往接受过什么样的治疗、患者本人的免疫状态等都是需要考虑的因素。