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随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入和基因组检测等技术的逐渐成熟，肿瘤的诊断、治疗模式也在不断变化，根据驱动基因、分子靶点对肿瘤进行精准分层和个体化治疗已经成为肿瘤诊治的重要发展趋势。作为全球首个获批不限癌种而是基于特定肿瘤生物标志物的治疗，帕博利珠单抗开启了肿瘤精准治疗的新时代，成为了真正的“广谱精准抗癌药”,其中KEYNOTE-158研究提供了强有力的证据，也为后续同类研究树立了标杆。本期节目中国医学论坛报社特别邀请复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授进行专访，与我们分享KEYNOTE-158研究的价值以及子宫内膜癌的治疗进展和未来探索方向。
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院 妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队 首席专家
中国抗癌协会卵巢癌专委会 主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专委会 主任委员
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会 前任主委
中国抗癌协会 常务理事
上海市抗癌协会 常务理事
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事
IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人
SGO 教育委员会委员、执行委员
西北大学Feinberg医学院妇产科系 客座教授
NCCN 国际审阅专家，Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委
吴小华教授访谈视频
论坛报： 作为KEYNOTE-158研究中国队列的Leading PI，您如何看待该研究在肿瘤治疗中的价值和意义？
吴小华教授：2017年FDA批准了帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR的晚期实体瘤，成为首个不限肿瘤组织来源，基于生物标志物选择的适应证，具有里程碑式的意义。这一适应证的获批是基于II期临床研究KEYNOTE-158，该研究是一项多队列、篮式研究，在多种晚期实体瘤中根据PD-L1表达、肿瘤基因表达谱和MSI/MMR状态三种生物标志物状态评估帕博利珠单抗的疗效和安全性。这是精准医学创新性试验设计的典范，开启了针对特定生物标志物泛瘤种疗效验证的先河，也是基于KEYNOTE-158研究数据分析，2020年FDA批准帕博利珠单抗用于治疗既往治疗后疾病进展且无合适替代方案的不可切除或转移性tTMB-H的成人和儿童实体瘤患者，是继MSI-H/dMMR之后免疫治疗在泛癌种的第二项适应证。
KEYNOTE-158研究纳入了多种相对罕见的肿瘤，为与常见肿瘤具有相同生物标志物的罕见瘤种提供参与研究并接受治疗的机会，因此也是评估低发病率肿瘤特定治疗的高效方法，开拓了临床研究的思路。
KEYNOTE-158研究证实了MSI-H/dMMR作为生物标志物在晚期实体瘤免疫治疗中的价值。MSI-H/dMMR在很多实体瘤都有发生，在不同类型的肿瘤中发生率有所差异，已知MSI-H发生率较高的实体瘤包括子宫内膜癌（17%～33%）、胃癌（9%～22%）和结直肠癌（6%～13%）等。MSI-H/dMMR肿瘤具有免疫原性和广泛的T细胞浸润，高表达的免疫检查点分子，对免疫治疗有较高的敏感性，KEYNOTE-158研究验证了帕博利珠单抗在这类患者中的抗肿瘤活性。此后，帕博利珠单抗和其他免疫治疗药物也在这一类患者中陆续开展多项研究，如纳武利尤单抗、Dostarlimab相继获得FDA批准，恩沃利单抗、替雷利珠单抗等多个国产PD-1/L1抑制剂获得了NMPA批准，为患者带来更多治疗选择和希望。
帕博利珠单抗相关研究不断开展 子宫内膜癌患者的新选择
论坛报： KEYNOTE-158研究对子宫内膜癌免疫治疗的意义如何？
吴小华教授：KEYNOTE-158研究中纳入27 种肿瘤类型233例既往治疗失败的晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者，最常见的是子宫内膜癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌和卵巢癌，且大多数患者既往接受过两线及以上治疗。KEYNOTE-158研究总体人群的客观缓解率为34.3%，去年ESMO更新了队列D和K的长期随访数据，子宫内膜癌患者的ORR仍然保持在50%，4年OS率高达59%，且耐受性较好，显示帕博利珠单抗在这类患者中高效且持久的抗肿瘤活性。
基于KEYNOTE-158研究数据，为进一步扩大获益人群，帕博利珠单抗开展了与靶向/化疗联合的研究，如KEYNOTE-146研究和KEYNOTE-775研究均证实，在既往接受过治疗的晚期子宫内膜癌患者中，不论MSI/MMR状态如何，帕博利珠单抗联合仑伐替尼均有良好的抗肿瘤活性，基于这两项研究，FDA批准“可乐组合”用于铂治疗后的子宫内膜癌患者；GY-018/KEYNOTE-868研究表明帕博利珠单抗联合化疗可显著改善所有晚期新诊断或复发一线患者的PFS，基于这项研究，2023年V2版NCCN指南也更新了晚期初治或复发患者的一线治疗方案，将帕博利珠单抗联合化疗列为1类推荐，免疫联合化疗方案已成为子宫内膜癌一线治疗的新选择。
此外，帕博利珠单抗在晚期一线dMMR子宫内膜癌中的单药治疗研究KEYNOTE-C93，与仑伐替尼联合治疗晚期一线子宫内膜癌的LEAP-001研究，以及与放化疗联合进行辅助治疗的KEYNOTE-B21研究正在进行和开展中。目前子宫内膜癌的免疫治疗研究正处于快速发展阶段，治疗线数的前移、疾病早期阶段的探索以及联合治疗策略都是未来的研究方向，使得更多患者更早地从免疫治疗中获益。
声明：
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