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新发现：肺腺癌患者免疫检查点治疗有望优化

2021-08-18作者：论坛报琪琪资讯

胸部肿瘤支持护理和治疗的相关问题非原创

肿瘤细胞表达免疫调节因子重塑肿瘤微环境（TME）并促进肿瘤免疫逃逸，这是癌症进展的标志。因此，TME靶向治疗打破肿瘤诱导的免疫耐受是研究的热点。其中，一项重大进步是开发出了免疫检查点抑制剂（ICI）。

肺癌是所有癌症中死亡率最高的，治疗选择极其有限，特别是对于KRAS基因致癌突变的患者。一些患者对ICI治疗反应良好，而也有部分肿瘤患者则完全无效。因此，需要更好地理解改变TME的因素，以避免无应答的肿瘤患者使用ICI治疗造成不必要的经济损失，同时错失其他治疗机会。

驱动肿瘤进化的基因突变会调节TME，而这会直接影响免疫治疗效果。A20也被称为肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（TNFAIP3），是一种有效的抗炎酶和炎症稳态的关键因子。A20具有广泛的靶向作用，能够促进k48连接的泛素化、激活NF-kB、抑制凋亡和自噬。A20/TNFAIP3基因的多态性导致功能基因产物的表达减少，与炎症和自身免疫性疾病有关，但在癌症中A20的作用仍然存在争议。

近日，维也纳医科大学的研究团队在《科学》（Science）子刊《科学转化医学》（Science Translational Medicine）发表了相关研究论文。

该研究发现，肿瘤细胞内在的A20缺失显著增强了肺癌发生，并与CD8+ T细胞介导的免疫监测下降相关。在机制上该研究阐明了A20是调节TBK1-STAT1-PD-L1轴的主要免疫检查点，有望用于改善肺腺癌患者的免疫检查点治疗。

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KRAS是一种单体G蛋白，存在于NF-kB信号通路，在恶性肿瘤的生长中起关键作用。KRAS突变的肺癌经常发生在慢性炎性变的肺部，尤其是重度吸烟者。研究团队分析了肺腺癌患者的TCGA数据。他们发现，有两名患者存在KRAS驱动突变，并伴有编码A20蛋白的TNFAIP3基因的缺失。肿瘤组织中A20下调，并且患者的预期寿命与该蛋白的表达之间存在直接相关性。在KRAS突变的肿瘤小鼠模型中，研究团队发现A20抑制由KRAS驱动的肺腺癌进展。

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接下来，研究团队为了了解A20下调促进肿瘤免疫逃逸的分子机制，进行了RNA测序和GSEA标记基因组来分析A20敲除小鼠的肺腺癌基因表达情况。结果表明，IFN信号的改变对于A20的肿瘤抑制功能至关重要。

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来自不同癌症患者的数据表明，肿瘤细胞内在的IFN信号在免疫检查点阻断（ICB）治疗的应答中发挥着重要的作用。因此，研究团队创建了一个A20功能丧失模型。有趣的是，从总生存（OS）期和无进展生存（PFS）期可以看出，A20 LOF标记较高的黑色素瘤患者对PD-1阻滞的反应更好。ICB治疗模型小鼠的结果也证明了肿瘤中低A20表达导致IFN表达基因特征的增加，使这些肿瘤更容易受益于ICB治疗。

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总的来说，该研究揭示了A20在肺腺癌中的肿瘤抑制功能，阐明了A20是调节TBK1-STAT1-PD-L1轴的主要免疫检查点。因此，A20也有望用于优化肺腺癌患者的免疫检查点治疗之中。

来源：生物世界

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