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本文作者：复旦大学附属华山医院感染科 王璇
隐球菌性脑膜炎既可以发生于艾滋病（AIDS）和其他免疫功能低下人群，也可发生在免疫功能正常者，是AIDS患者主要的机会性感染和常见死亡原因之一。本文所讲的隐球菌性脑膜炎即指非AIDS相关的隐球菌性脑膜炎。
一
病原体
隐球菌属有多个种，其中具有致病性的绝大多数为新型隐球菌和格特隐球菌，其他种类隐球菌如罗伦隐球菌、浅白隐球菌等偶可引起人类感染。
我国以新型隐球菌感染为主，格特隐球菌少见，格特隐球菌感染虽好发于免疫功能正常人群，但分布具有明显的地域性，主要在热带、亚热带地区，近年来在加拿大和北美地区也有发现。
二
易感因素
大多数隐球菌脑膜炎患者具有免疫功能低下的危险因素。除HIV感染外，最常见免疫低下类型包括：长期使用糖皮质激素、实体器官移植、肿瘤（特别是血液系统恶性肿瘤）、肝衰竭、结节病等。其他危险因素包括使用酪氨酸激酶抑制剂如伊布替尼，以及具有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体。
但也有越来越多的研究发现很多隐球菌脑膜炎患者没有明显的免疫功能低下因素。
三
临床表现
大部分隐球菌性脑膜炎的患者呈亚急性或慢性起病。
常见的临床表现包括发热（低热和中等程度发热）、渐进性头痛、精神和神经症状（精神错乱、易激动、定向力障碍、行为改变、嗜睡等），颅内压增高往往比较明显，头痛、恶心、呕吐较剧烈。
病情进展可能累及颅神经（动眼神经、外展神经、视神经等），出现颅神经麻痹（表现为听觉异常或失聪、复视或视力模糊、眼球外展受限等）和视乳头水肿，脑实质受累可出现运动、感觉障碍，脑功能受损，癫痫发作和痴呆等临床表现。
查体可有脑膜刺激征。
四
诊断
对于任何伴有发热、头痛以及中枢神经系统相关症状或体征的免疫功能受损患者，或表现为亚急性或慢性脑膜炎的免疫功能正常患者，均应警惕隐球菌性脑膜炎的可能，需要进行腰椎穿刺检查、头颅影像学检查。
大多数情况下，隐球菌性脑膜炎患者的颅内压显著升高、白细胞计数轻至中度升高（20~200×106/L）且以单个核细胞为主，脑脊液葡萄糖水平明显降低、蛋白水平升高，隐球菌性脑膜炎的确诊有赖于脑组织穿刺活检或脑脊液墨汁染色/培养找到隐球菌，脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原检测（包括乳胶凝集试验、酶联免疫分析法、侧向层析检测法）由于非常高的敏感度和特异度，可作为隐球菌性脑膜炎的确诊依据。此外，随着分子诊断技术的不断进步，脑脊液PCR/二代测序检测出隐球菌序列有助于隐球菌性脑膜炎的诊断，需要结合临床做出正确判断。
五
治疗
治疗隐球菌性脑膜炎的抗真菌药物通常包括两性霉素B、氟胞嘧啶和氟康唑。对于包括免疫功能正常患者在内的非AIDS相关隐球菌性脑膜炎的治疗方案仍存在一定的争议。主要参考来自AIDS相关隐球菌性脑膜炎的大型临床研究，结合非AIDS相关隐球菌性脑膜炎的部分临床研究，分为诱导期和巩固期治疗。
01
诱导期
诱导期首选低剂量两性霉素B（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1）联合氟胞嘧啶，在条件允许的情况下，两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶也可作为诱导治疗方案。
02
巩固期
隐球菌性脑膜炎的疗程较长，宜个体化，患者临床症状、体征消失，脑脊液常规、生化恢复正常，脑脊液涂片、培养阴性后可考虑停药；对于有免疫低下基础疾病患者、脑脊液隐球菌涂片持续阳性、隐球菌荚膜多糖抗原检测持续高滴度，以及头颅MRI示脑实质有异常病灶者均应相应延长疗程。
总结与反思
隐球菌脑膜炎如何确诊？
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