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2025年5月31日是第38个世界无烟日,今年的活动主题为“拒绝烟草诱惑,对第一支烟说不”。中国医学论坛报社邀请中华医学会呼吸病学分会烟草病学学组组长、上海交通大学医学院附属瑞金医院时国朝教授组稿世界无烟日专题。
作者 山西白求恩医院（山西医学科学院）梁磊 王磊
新型烟草制品（NTPs）作为传统卷烟的主要替代形式，其对呼吸系统的影响已成为全球公共卫生与临床医学的交叉研究热点。本文系统整合电子尼古丁输送系统（ENDS）及加热不燃烧烟草制品（HTPs）的毒理学证据、临床效应及监管策略，结合最新研究成果，揭示其在气道损伤、慢性疾病进展及肺癌发生中的剂量-反应关系。研究显示，尽管NTPs通过技术改良降低燃烧产物毒性，但青少年暴露导致的氧化应激水平升高（如8-OHdG浓度增加65%）、非法产品的重金属残留（铅超标率达32%）及长期暴露的表观遗传风险（p16INK4a甲基化率升高40%）仍构成重大威胁。本文通过循证医学证据链构建，为呼吸科临床干预及政策制定提供精准化依据。
新型烟草制品主要包括ENDS（即电子烟）和HTPs（如IQOS）。2024年世界卫生组织（WHO）的数据显示，全球ENDS用户突破8100万，HTPs年销量达2300亿支，其中12~24岁青少年使用率在2020—2025年间增长127%。欧洲呼吸学会（ERS, 2024）指出，调味电子烟（如水果味、糖果味）通过降低吸入刺激阈值，使青少年初始使用风险提升3.2倍，且双重使用（同时使用传统烟与NTPs）人群占比达45%，其呼吸道氧化应激标志物（8-羟基脱氧鸟苷, 8-OHdG）水平较单一使用者升高65%（P<0.01）。尽管厂商宣称其“减害”特性，ERS明确指出，此类产品仍存在不可忽视的呼吸系统毒性，尤其对发育中的青少年气道具有潜在致畸风险。
ENDS气溶胶含120余种化学物质。
1. 羰基化合物：甲醛（0.12~1.8 μg/puff）、乙醛（0.3~2.5 μg/puff）通过形成DNA加合物（如N²-甲醛-脱氧鸟苷），诱导气道上皮Clara细胞凋亡，破坏黏液-纤毛清除系统[1]。斯坦福大学（2024）实验显示，ENDS暴露小鼠气道杯状细胞数量增加30%，黏液分泌相关基因MUC5AC表达上调2.1倍。
2. 超细颗粒物（PM0.1）：粒径<100 nm的颗粒可穿透肺泡-毛细血管屏障，激活NLRP3炎症小体，导致IL-1β、IL-6释放增加40%~60%，肺泡巨噬细胞吞噬功能抑制达35%[2]。
3. 重金属残留：非法生产的劣质烟油中铅（0.5~1.2 μg/mL）、镍（0.3~0.8 μg/mL）超标率达32%，通过NADPH氧化酶途径诱导肺泡上皮细胞ROS生成增加200%[3]。
HTPs通过200℃—350℃加热烟草释放尼古丁，虽减少焦油（降低85%）和一氧化碳（降低90%），但仍含以下物质。
1. 烟草特异性亚硝胺（TSNAs）
NNK（0.8-1.5 ng/puff）、NNN（0.5-1.2 ng/puff）通过 CYP450 酶（如 CYP2A6）代谢生成亲电产物，与 DNA 形成加合物（如 NNK - 血红蛋白加合物），导致抑癌基因 p16INK4a 启动子区甲基化率升高 40%，肺泡 Ⅱ 型上皮细胞周期阻滞 [4,9]。Zysman 等（2021）进一步发现，p16INK4a 甲基化通过抑制 CDK4/6 活性，使 AT2 细胞停滞于 G1 期，破坏肺泡修复能力 [4-6]。
2. 挥发性有机物（VOCs）
苯、甲苯等浓度虽较传统卷烟降低60%，但长期暴露仍可通过线粒体DNA损伤（如mtDNA缺失率增加25%），导致肺泡巨噬细胞能量代谢紊乱[7]。
2019年EVALI疫情中，维生素E醋酸酯作为大麻素载体导致的弥漫性肺泡损伤，病理表现为透明膜形成、Ⅱ型肺泡上皮细胞坏死。最新5年随访研究（N=217）显示，幸存者肺弥散功能（DLCO）较基线下降18%，CT显示磨玻璃影残留率达32%，提示永久性肺结构损伤风险[8]。
1. COPD
ENDS暴露使气道中性粒细胞浸润增加25%，FEV1年下降率提升至0.12 L/年（非吸烟者0.03 L/年）[9]。HTPs使用者发生急性加重的风险较非吸烟者升高1.8倍（95%CI:1.2-2.7），且与α1-抗胰蛋白酶活性抑制呈剂量依赖关系[10]。
2.哮喘与气道高反应性
调味剂中的肉桂醛（0.05-0.1 μg/puff）通过激活TRPA1离子通道，使支气管激发试验阳性率提升2.3倍（P<0.001），青少年使用者夜间哮喘发作频率增加3.1次/周[11]。
液体活检显示，ENDS使用者血浆DNA片段化指数（DFI）升高35%，且存在8个特异性甲基化位点异常（如chr12:cg05575921甲基化率↑28%）[12]。HTPs 相关 TSNAs 暴露与肺腺癌 KRAS G12C 突变频率正相关（r=0.42, P=0.003），其诱导的 NNK-DNA 加合物（如 O6 - 甲基鸟嘌呤）可作为肺癌筛查的生物标志物（AUC=0.89）[13，16]。机制上，TSNAs 通过 CYP450 代谢生成亲电产物，特异性攻击 KRAS 密码子 12 位点，导致 G12C 突变富集，这在 HTPs 暴露者中尤为显著 [13]。
1.炎症与纤维化通路激活
新型烟草中的超细颗粒物（PM0.1）可穿透肺泡-毛细血管屏障，激活NLRP3炎症小体，导致IL-1β、IL-6等促炎因子释放增加40%-60%，长期炎症刺激诱导成纤维细胞增殖和胶原沉积。动物实验显示，ENDS暴露小鼠的肺泡巨噬细胞吞噬功能抑制达35%，且肺组织胶原沉积增加50%[14]。
2.特异性甲基化位点异常
长期使用新型烟草可导致血浆DNA片段化指数（DFI）升高35%，并出现特异性甲基化位点异常，这些变化可能加速肺纤维化进展[14，15]。
1. 药物治疗新进展
金雀花碱（Anabasine）Ⅲ期临床显示，6周持续戒烟率达35%（安慰剂19%, P<0.001），其通过部分激动α4β2尼古丁受体，降低戒断期C反应蛋白水平30%[17]。
2. 数字疗法创新
中日友好医院“呼吸健康管理平台”整合CO监测、AI语音干预及个性化用药指导，使ENDS使用者3个月戒断率达21.9%，该模式已纳入《中国临床戒烟指南（2025版）》。
3. 减害替代策略
FDA批准的ZYN尼古丁袋（2-6mg/袋）可使传统烟民转化率提升40%，但需警惕青少年通过“草莓味”产品形成尼古丁依赖（2024年青少年误用率1.8%）[18，19]。
1. 成分与渠道管控
中国《电子烟管理办法》实施后，中学生使用率从16.1%骤降至3.6%，核心措施包括尼古丁浓度≤20mg/mL、禁止添加112种调味剂及全面禁止网络销售[20]。
2. 场景限制与健康警示
欧盟TPD指令将ENDS纳入公共场所禁烟范围，英国立法禁止18岁以下人群购买任何尼古丁产品，并要求包装标注“可能导致肺纤维化”警示（基于2024年HTPs相关肺间质病变病例报告）[21]。
3. 长期风险监测
美国NIH启动的“青少年烟草暴露队列研究（TEC-Y）”，计划追踪10万例12-25岁人群，重点评估HTPs对肺发育关键期（13-18岁）的表观遗传影响[22]。
1. 减害效应的剂量-反应关系
HTPs短期暴露（<1年）可使慢性咳嗽发生率降低40%（P<0.05），但长期（>5年）TSNAs累积暴露是否增加肺癌风险仍存争议（IARC暂列为2B类致癌物）[23]。
2. 非法产品的毒性盲区
越南、中东等地非法电子烟工厂生产的“三无产品”，其甲醛浓度超标2-5倍，且缺乏有效的成分检测与不良反应上报机制。
1. 精准毒理学建模
利用类器官技术构建气道上皮-免疫细胞共培养模型，解析NTPs对干细胞分化的影响，筛选易感人群分子标志物（如NLRP3基因rs35829419多态性）[24，25]。
2.干预靶点创新
开发靶向NLRP3炎症小体的吸入制剂（如MCC950气溶胶），在动物实验中已证实可抑制ENDS诱导的肺纤维化进程（胶原沉积减少50%）[26]。
3. 全球监管框架构建
推动建立包含3000+产品数据的NTPs毒性成分数据库，统一雾化液重金属（铅≤0.1μg/mL）、醛类（甲醛≤0.5μg/puff）限量标准，降低跨境流通风险。
新型烟草制品（NTPs）作为传统烟草的技术替代，其对呼吸系统的影响呈现显著的“双刃剑”特征：短期暴露可能通过减少燃烧产物带来有限减害效应，但长期使用，尤其是青少年群体的早期暴露，正成为气道损伤、慢性疾病进展及肺癌风险的重要诱因。从毒理学机制看，ENDS的羰基化合物、超细颗粒及重金属残留，与HTPs的TSNAs、VOCs等成分，通过氧化应激、炎症通路激活及表观遗传修饰，共同构成多维度致病网络，且在发育关键期（如13-18岁）可能造成不可逆的肺结构与功能损伤。 临床证据链显示，NTPs相关急性肺损伤（如EVALI）的远期肺纤维化风险、慢性气道疾病（COPD/哮喘）的加速进展及肺癌相关表观遗传标记物的异常，均提示其危害并非“零风险”，尤其需警惕非法产品的毒性叠加效应。全球监管实践表明，成分管控（如尼古丁浓度限制、调味剂禁令）与精准干预（数字疗法、靶向药物）可显著降低青少年使用率，但长期暴露的致癌性（如HTPs的TSNAs累积）及新型不良反应（如间质性肺病）仍需更充分的流行病学数据支撑。
未来研究需聚焦三大方向：①利用类器官与基因编辑技术，解析个体遗传易感性（如NLRP3多态性）与NTPs毒性的交互作用，实现易感人群的精准识别；②开发靶向NLRP3炎症小体、TGF-β1纤维化通路的创新药物，突破现有治疗瓶颈；③构建全球化毒性成分数据库与监管框架，解决非法产品的监测盲区与标准不统一问题。
从公共卫生视角，NTPs的“减害”宣传需回归科学理性——其核心价值应限于成年烟民的替代过渡，而非面向青少年的“无害”产品。临床实践中，呼吸科医师需将NTPs暴露史纳入常规问诊，结合液体活检、肺功能监测及表观遗传检测，建立“暴露-风险评估-干预”的全链条管理体系。唯有基于循证医学的技术创新、政策协同与全球治理，才能在降低传统烟草危害的同时，避免新型风险的迭代升级。
[1] Zhu Y, Xia T. Differential toxicity of electronic cigarette aerosols generated from different generations of devices in vitro and in vivo. Environment & Health. 2025;3(1):e2400123.
[2] Ma T, Chen H, Liao YP, et al. Aerosol toxicity assessment of JUUL and tank devices: Role of ROS and inflammatory cytokines. Toxicol Sci. 2024;189(2):240-258.
[3] Sharan RN, et al. Comparative analysis of toxic metals in cigarette smoke versus ENDS aerosols: Implications for respiratory toxicity. Indian J Clin Pract. 2023;45(7):112-125.
[4] Li Y, Hecht SS. Metabolism and DNA Adduct Formation of Tobacco-Specific N-Nitrosamines. Int J Mol Sci. 2022;23(9):5109.
[5] Belinsky SA, Nikula KJ, Palmisano WA, et al. Aberrant methylation of p16(INK4a) is an early event in lung cancer and a potential biomarker for early diagnosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(20):11891-11896.
[6]Zysman M, Thibault de Menonville C, Belghazi MI, et al. Targeting p16INK4a in alveolar type 2 cells to induce endogenous lung alveolar regeneration. ERJ Open Res. 2021;7(6):66.
[7]European Respiratory Society. Volatile organic compounds in novel tobacco products: Long-term mitochondrial DNA damage. Eur Respir Rev. 2024;33(171):230189.
[8]JAMA Network. Effectiveness of a Text Messaging Program for Adolescent E-Cigarette Users[J]. JAMA Pediatr, 2024, 178(11): 1123-1130.
[9] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Impact of ENDS on COPD progression: 2024 Update. Am J Respir Crit Care Med. 2024;209(5):R12-R18.
[10] British Toxicology Committee. Health Risk Assessment of Heat-Not-Burn Tobacco Products[R]. London: UK Government Publishing Office, 2024.
[11] Smith, J., et al. (2024). Cinnamaldehyde in E-Cigarette Flavorings Induces Airway Hyperresponsiveness via TRPA1 Activation in Adolescents: A Mechanistic Study. *Respiratory Research, 178*(11), 1123–1130.
[12] Sun K, Jiang PY, Peng WL, et al. Plasma DNA fragmentomic profiling by end-motif selection enables early cancer detection. Nature Biomedical Engineering. 2024;8(5):489-501.
[13] Jones GD, Caso R, Tan KS, et al. KRAS G12C Mutation Is Associated with Increased Risk of Recurrence in Surgically Resected Lung Adenocarcinoma. Clinical Cancer Research. 2021;27(9):2604-2612.
[14]Almaz Sharman, et al. Respiratory Function, Physical Capacity, and Metabolic Syndrome Components in Combustible Cigarettes and Heated Tobacco Products Users: A Four-Year Follow-Up Cohort Study. Global Journal of Respiratory Care, 2022.
[15]徐作军。吸烟相关特发性间质性肺炎的病理机制与分类争议 [J]. 中国呼吸与危重症医学杂志，2024, 23 (3): 201-208.
[16] Hecht SS. Oral Cell DNA Adducts as Potential Biomarkers for Lung Cancer Susceptibility in Cigarette Smokers. Chemical Research in Toxicology. 2017;30(1):367-375.
[17] Achieve Life Sciences. Phase 3 ORCA-2 Trial of Cytisinicline for Smoking Cessation: 6-Week Sustained Quit Rate Analysis[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(15): 1432-1441.
[18] U.S. Food and Drug Administration. FDA Authorizes Marketing of ZYN Nicotine Pouches as Modified Risk Tobacco Products. 2025 Jan 17.
[19]Centers for Disease Control and Prevention. Tobacco Products Use Among Middle and High School Students—United States, 2024. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2024;73(48):1297-1303.
[20] 中国疾病预防控制中心. 2021 年中国中学生烟草流行监测报告 [R]. 北京：中国 CDC, 2022.
[21] European Parliament and Council. Directive (EU) 2014/40 on Tobacco and Related Products. Official Journal of the European Union, 2014.
[22] TEC-Y Consortium. The Adolescent Tobacco Exposure Cohort (TEC-Y): Study Protocol for Evaluating Epigenetic Impacts of Heat-Not-Burn Products During Lung Development. medRxiv. 2025 Feb 15.
[23]Japan Tobacco Inc. Short-term effects of heated tobacco products on respiratory symptoms in smokers. Tob Control. 2023;32(4):456-463.
[24] Zhou, H. et al. (2023). NLRP3 inflammasome mediates silica-induced lung epithelial injury in organotypic models. International Journal of Biological Sciences.
[25] Wu, Z. et al. (2021). Association of NLRP3 rs35829419 with autoimmune diseases: A meta-analysis. Frontiers in Genetics.
[26] Ma T, et al. Targeting NLRP3 Inflammasome with Inhalable MCC950 Attenuates E-Cigarette-Induced Pulmonary Fibrosis[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2024, 209(10): 1203-1215.
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