张志宏* 于文馨* 周婷婷 成水芹 俞雨生

摘 要 目的:无尿长程腹膜透析(PD)患者随访困难,全因死亡与技术失败风险高。本研究利用门诊随访资料对该类人群上述风险进行分析。方法:单中心回顾性研究,纳入国家肾脏疾病临床医学研究中心规律随访透析龄≥5年且尿量≤100 mL/24h持续≥3月的PD患者。以2019年门诊随访记录作为基线,采集一般资料、实验室检验等信息。研究对象持续随访至2024年7月,定义观察终点为:(1)全因死亡;(2)技术失败。其中技术失败定义为转血液透析持续3月及以上。以是否发生全因死亡或技术失败分组,比较两组患者基线参数差异,结合受试者操作曲线(ROC)和多因素COX回归分析基线参数的预测价值。结果:共纳入255例患者,平均年龄53.0±12.6岁,其中男性104例(40.7%),纳入研究时中位透析龄为79月,总尿素清除指数(Kt/V) 1.76±0.42,腹膜高转运/高平均转运 73例(28.6%)。至随访期末,发生死亡29例,技术失败 92例。以是否发生全因死亡或技术失败分组,两组患者的年龄、体质量指数、血清尿酸、血清白蛋白、血钠、血清肌酐(SCr)与胱抑素C(CysC)浓度比值(Cr/CysC)、总尿素清除指数(Kt/V)和腹膜转运类型的差异均有统计学意义(均P<0.05);ROC曲线下面积最大变量为Cr/CysC,其次为总Kt/V。所有患者Cr/CysC平均水平为1.91±0.56。多因素COX回归分析提示,全因死亡或技术失败复合终点的独立影响因素为年龄、性别、总Kt/V、腹膜转运类型和Cr/CysC,而全因死亡的独立影响因素为年龄、性别、总Kt/V和Cr/CysC。以总Kt/V 1.70与Cr/CysC 1.90(最接近Cr/CysC 1.91数值)对患者进行三分组,患者生存曲线与技术生存曲线均提示,基线总Kt/V< 1.70且Cr/CysC<1.90的患者预后不佳(P均<0.01)。结论:基线Cr/CysC水平是无尿长程PD患者全因死亡与技术失败的独立影响因素,Cr/CysC联合总Kt/V有助于该类患者预后判断。

关键词 腹膜透析 尿素清除指数 血清肌酐/胱抑素C比值

All-cause mortality and technical failure risk in long-term maintenance peritoneal dialysis patients with anuria

长程腹膜透析(PD)患者随访管理相对于一般人群有其特殊性。一方面,长程PD患者随着透析龄增加,残余肾功能逐步丧失,腹膜长期暴露于生物相容性低的传统透析液中出现病理性重塑[1-2],导致该群体发生全因死亡及技术失败的风险极高。尽管现阶段长程定义尚未统一,以国际大宗报道如美国肾脏病数据系统(USRDS)资料为例,2006—2010年4 201例PD患者3年全因死亡率约44%。法语地区腹膜透析注册研究(RDPLF)2005—2016年1.4万例PD患者中位随访19月全因死亡率与技术失败率分别为37.4%与32.1%[3]。另一方面,长程PD患者随访困难。由于居家治疗的限定,多数长程PD患者仅能每年接受1～2次门诊随访。对长程PD患者预后的评估必须充分利用随访资料。既往研究曾指出某些参数如血磷[4]、血清白蛋白(Alb)[5]、主观综合营养评分(SGA)[6]等相较于尿素清除指数(Kt/V)具有独立预测价值,但纳入对象并非长程PD患者,且未分析各参数之间联合应用价值。鉴于此,本项目拟利用本中心长程PD患者门诊随访资料对该问题进行探讨。

研究人群   单中心回顾性研究,纳入对象筛选自国家肾脏疾病临床医学研究中心规律随访成人PD患者。根据中国医师协会肾脏病分会2023年统计,我国PD患者平均透析龄为53.8月。本研究定义长程透析龄为≥5年(60月)。由于绝大多数长程PD患者尿量趋近于零,本项目仅纳入符合无尿定义的长程PD患者,其中无尿定义为尿量≤100 mL/24 h持续≥3月。排除标准:严重心功能不全(心功能NYHA分级Ⅲ-Ⅳ级)、恶性肿瘤、近期严重外伤或感染、重度肥胖或消瘦[体质量指数(BMI)>30 kg/m2或<18 kg/m2]、重度水肿。以2019年门诊随访资料为基线。本研究已通过东部战区总医院伦理委员会审核批准(伦理编号:2023NZKY-003-01)。

研究方法   收集患者一般资料与基线实验室检验记录,合并症包括糖尿病与缺血性心脑血管病,后者定义为脑梗死,短暂性脑缺血发作,冠心病,心肌梗死等。纳入数据包括BMI,血红蛋白(Hb)、C反应蛋白(CRP)、Alb、总胆固醇(TC)、尿酸(UA)、钙、磷、钾、钠、全段甲状旁腺激素(iPTH)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)和胱抑素C(CysC)水平。结合血液和腹膜透析液生化,利用《PDAdquest 2.0》软件计算Kt/V、标准蛋白分解率(nPCR)。腹膜平衡试验(PET)测算腹膜溶质转运分类。由于尿量≤100 mL/24h,残肾肾小球滤过率(rGFR)均设定为0。由于多数患者缺失影像学检查,未纳入影像数据进行统计。纳入对象每年至少1次门诊随访,结合实验室检验评估透析充分性、心血管功能与营养状态,每3～6月给予电话随访居家透析状况,末次随访至2024年7月。观察终点为全因死亡或技术失败。其中,技术失败定义为转血液透析持续≥3月,转血液透析3月内死亡仍纳入分析,失访定义为拒绝门诊或电话随访持续1年。

统计学方法   采用《SPSS 27.0》软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示,偏态分布资料以中位数(四分位间距)表示,计数资料或等级资料以频数和频率表示。计量资料组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验,计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。以是否发生全因死亡或技术失败事件分组,比较两组患者基线参数差异,结合受试者操作曲线(ROC)和多因素COX回归分析基线参数的预测价值,单变量分析入选标准P≤0.10,P<0.05认为差异具有统计学意义。

一般资料   共筛查426例患者,排除171例,最后纳入255例(图1)。患者平均年龄53.0±12.6岁,其中男性104例(40.7%),透析龄为79(65～105)月。至2024年7月,发生全因死亡29例,技术失败92例,仍维持性PD 134例。以是否发生全因死亡或技术失败事件将患者分两组,相对于发生终点事件的患者,维持性PD组患者年龄、BMI、UA水平及腹膜高转运/高平均转运类型的比例较低,而SCr与CysC浓度比值(Cr/CysC)、总Kt/V和血钠水平较高(P均<0.05)。两组患者性别、纳入时透析龄、合并症、肾脏原发病比例、Hb、BUN、SCr、TC、钙、磷、钾、空腹血糖、iPTH水平、nPCR及CRP差异均无统计学意义(表1)。

表1 255例无尿长程腹膜透析患者基线资料

Cr/CysC:血清肌酐与胱抑素C比值

与终点事件相关参数筛查与分析   以全因死亡或技术失败为复合终点,表1中提示显著性差异变量的ROC曲线下面积(AUC)(95%CI)分别如下:年龄倒数为0.575(0.488～0.622)、BMI倒数为0.538(0.475～0.612)、UA为0.323(0.187～0.459)、血钠为0.514(0.449～0.587)、Alb为0.590(0.516～0.664)、Cr/CysC为0.692(0.662～0.718)及总Kt/V为0.648(0.564～0.733),显著性检验除UA、血钠外均P<0.05。Cr/CysC与其他参数的单因素相关关系见表2。以全因死亡或技术失败为复合终点,将表1中显著性差异变量及临床判断可能有意义变量行单因素COX回归分析后,选取年龄、性别、BMI、血磷、UA、血钠、Alb、总Kt/V、腹膜转运类型及Cr/CysC纳入多因素COX回归分析,最终年龄、性别、总Kt/V、腹膜转运类型及Cr/CysC仍具有统计学意义(均P<0.05)。类似的,以全因死亡为终点,多因素COX回归分析提示,年龄、性别、总Kt/V及Cr/CysC仍具有统计学意义(均P<0.05)。

表2 Cr/CysC与其他参数的相关关系

Cr/CysC:血清肌酐与胱抑素C比值

表3 长程腹膜透析患者全因死亡或技术失败风险多因素COX回归分析

Cr/CysC:血清肌酐与胱抑素C比值;H/HA:腹膜高转运/高平均转运;L/LA:腹膜低转运/低平均转运

表4 长程腹膜透析患者全因死亡风险多因素COX回归分析

Cr/CysC:血清肌酐与胱抑素C比值;H/HA:腹膜高转运/高平均转运;L/LA:腹膜低转运/低平均转运

风险因素价值分析   前述ROC曲线与多因素COX回归分析均提示,总Kt/V与Cr/CysC是长程PD患者全因死亡与技术失败的独立影响因素。相对于年龄和性别因素,总Kt/V与Cr/CysC均为可调节变量。为此,我们以总Kt/V 1.70(国际PD协会指南推荐界值)与Cr/CysC 1.90(最接近Cr/CysC平均值1.91的数值)组合对患者进行三分组,即组A:总Kt/V<1.70且Cr/CysC<1.90;组B:总Kt/V与Cr/CysC其中任一项不达标;组C:总Kt/V≥1.70且Cr/CysC≥1.90。三个亚组间患者生存曲线提示非常显著的统计学意义(图2A);类似地,三个亚组间患者技术生存曲线也提示非常显著的统计学意义(图2B)。

图2 无尿长程腹膜透析患者依总尿素清除指数(Kt/V)和血清肌酐与胱抑素C比值(Cr/CysC)分组生存曲线(A)和技术生存曲线(B)

本研究对无尿长程PD患者进行的随访发现,基线Cr/CysC水平是该类患者全因死亡与技术失败的独立影响因素;Cr/CysC联合总Kt/V有助于该类患者预后风险判断。

长程PD患者面临的首要问题是残余肾功能丢失殆尽,以rGFR描述PD患者残余肾功能,澳洲中性低葡萄糖降解产物PD液与标准透析液对照研究(balANZ)试验报道1年rGFR下降率高达28%[7],早期与晚期起始透析(IDEAL)试验报道rGFR年平均下降速率为2.69 mL/min[8],本中心既往也发现透析龄延长与rGFR下降存在相关关系,提出的经验公式表达为rGFR=5.12-0.12×透析月[9];因而,可预见透析龄5年时,绝大多数PD患者均已进入无尿状态。由于残余肾功能完全丢失,长程PD患者必须完全依赖腹膜转运维持容量相对平衡和溶质交换,这个过程伴随尿毒症毒素潴留、致炎因子增加、蛋白摄入减少、透析营养成分丢失、运动减少、性激素及生长激素减少、胰岛素和维生素D水平降低、代谢性酸中毒、蛋白质-能量消耗及肾素-血管紧张素-醛固酮系统上调等,由此导致长程PD患者发生不良事件甚至死亡风险极高[10-12]。既往对长程PD患者鲜有报道,其全因死亡与技术失败风险预测研究罕见,门诊随访获得的传统与非传统危险因素指标是否仍具有临床价值值得探讨。本研究发现,相较于常规危险因素指标,基线Cr/CysC仍是无尿长程PD患者预后的独立影响因素,这与我们之前的观察结论类似[13-14]。不同的是,本研究纳入患者的透析龄更久,且均为无尿状态,此时SCr与CysC水平不再受肾功能影响,Cr/CysC更多地反映患者体成分构成、腹膜转运及其他途径清除三者之间的平衡关系。在表1中可见两组间影响Cr/CysC水平的最主要部分来自CysC水平的差异。一般认为,CysC由机体所有有核细胞产生,生成率恒定,不受肌肉、年龄、性别、饮食、炎症、肿瘤等因素影响,因而其产生速率差异反映了个体间的差别。另一方面,有研究指出PD对循环CysC水平的影响轻微,PD清除CysC的速率约为0.26 mg/h,仅相当于其生成速率的3%左右[15]。此外,一项单中心的报道指出,循环CysC水平的差异与PD患者全因死亡或技术差异均无独立相关性[16]。该研究与本研究在纳入人群明显不同,其235例患者中47%为新入PD<3月的患者,rGFR中位值达3.5 mL/(min.1.73m2)。更重要的是,本研究采用的Cr/CysC指标临床意义已超出肾功能范畴,在不同人群研究中被证实与骨骼肌的状态、肌力之间存在显著相关性[17-18]。在肾脏病领域,日本福冈慢性肾脏病(CKD)队列研究显示,Cr/CysC每下降10个单位,患者骨折风险即有显著升高[19]。另一项CKD 1～5期非透析患者回顾性队列研究中,多因素COX回归分析显示男性Cr/CysC≤0.98或女性Cr/CysC≤0.88,患者死亡风险均显著升高[20]。接受连续性肾脏替代治疗(CRRT)治疗的急性肾损伤(AKI)患者队列研究也显示Cr/CysC较高水平患者30 d与90 d死亡风险均有显著下降[21]。本研究结果进一步拓展了Cr/CysC指标的应用人群,提示Cr/CysC在PD患者临床意义与其他人群接近。

本研究中Cr/CysC与一些常见暴露因素如磷、Alb、Hb比较有其特殊优势。SCr与CysC皆为水溶性溶质,二者均不能自由跨细胞膜转移,Cr/CysC比值相对而言受容量状态变化影响小于血磷、Alb、Hb水平。尽管血磷是透析患者公认的危险因素,但受饮食、药物及透析的即时影响突出,其水平往往在短期内即有明显的波动。PD预后及实践模式研究(PDOPPS)指出,血磷均值的波动性少于基线血磷,连续测量血磷参数相较单次基线血磷预测患者不良预后更敏感和可靠[22]。Alb、Hb半衰期较长,但其水平仍易受容量状态波动。有作者对208例血液透析患者研究发现,透析超滤体重变化幅度>1 kg,Hb水平变化与血浆容量变化之间存在非常显著的相关关系(r=-0.92)[23]。最后,肾性贫血治疗药物(如人红细胞生成素或罗沙司他)剂量调整可能导致Hb水平在短期内发生剧烈波动[24-25]。

本研究中,多因素校正后COX回归分析基线Cr/CysC仍具有显著统计学意义,提示Cr/CysC具有较好的预后风险预测能力。本研究中Cr/CysC的均值为1.91,作为探索性研究,我们选取Cr/CysC 截断值1.90,目的是与国际腹膜透析协会指南推荐的界值Kt/V 1.70保持格式一致。以总Kt/V与Cr/CysC截断值将患者分为三组,患者生存或技术生存曲线显示,总Kt/V与Cr/CysC均达标患者预后最好,而二者均不达标者在1年内约50%患者将发生死亡或技术失败。本研究结果提示,门诊随访中可将Cr/CysC视为Kt/V重要补充,二者结合可为无尿长程PD患者不良事件风险判断提供参考。

最后,我们注意到本研究中性别也是无尿长程PD患者的全因死亡或技术失败的独立影响因素。关于透析患者性别差异对于预后的影响,我们考虑原因可能是多方面的。首先是生活方式及合并症的影响。法国肾脏病流行病学数据库(REIN)8 858例透析人群资料显示,在体重超重比例、吸烟比例、合并肝硬化比例、活动期恶性肿瘤比例及呼吸系统疾病比例方面,男性患者均显著高于女性患者[26]。其次是体育锻炼的获益存在性别差异。丹麦的一项研究纳入374例终末期肾病患者,中位随访39月后发现中等强度的体育锻炼可明显降低女性患者全因死亡风险(HR=0.27,95%CI 0.15～0.51),但在男性患者中任何强度的体育锻炼未发现改善死亡预后[27]。最后是女性激素的心血管保护效应也不能忽视[28]。

本研究存在一定局限性:(1)单中心回顾性资料,纳入对象难免存在选择偏倚;(2)长程PD伴无尿患者容量控制困难,Cr/CysC水平仍难以避免受患者容量状态影响;(3)未纳入影像资料、合并用药及透析方案因素。例如艾考糊精透析液,后者已有研究显示在腹膜超滤及腹膜溶质清除能力方面均优于传统葡萄糖透析液[29]。作为探索性研究,尽管存在上述不足,本研究仍具有一定临床意义,如聚焦无尿长程PD患者,发现基线Cr/CysC与Kt/V联合有助于该类患者预后风险判断。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号