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非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝纤维化是全球肝硬化和终末期肝病的主要原因。欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品管理局（FDA）尚未批准用于治疗NASH和相关肝纤维化的疗法。
成纤维细胞生长因子21（FGF21）信号转导可以逆转NASH发病机制的许多特征，改善脂肪组织代谢，恢复胰岛素敏感性，减少肝脏脂肪，保护肝细胞免受脂毒性相关应激。
Efruxifermin是一种二价Fc-FGF21类似物，药代动力学半衰期约为3天，具有持续的药理作用，可每周给药一次。在体外，efruxifermin是FGF21同源受体（FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c）的平衡激动剂。
近期发表于《柳叶刀》子刊（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）的一项研究（HARMONY），旨在评估efruxifermin用于NASH伴有中度（F2）或重度（F3）肝纤维化患者的有效性和安全性。研究结果显示，在F2或F3肝纤维化患者中，efruxifermin治疗24周可改善肝纤维化并缓解NASH，且患者耐受性良好。
这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、96周、2b期试验，于2021年3月22日至2022年2月7日期间在美国41家诊所开展，对747例患者进行了合格性评估，最终纳入128例经活检证实的NASH成人（年龄18岁~75岁）患者[定义为非酒精性脂肪性肝病活动度评分（NAS）≥4分，脂肪变性、气球样变和小叶炎症评分均≥1分，组织学分期为F2或F3级肝纤维化]，并将其按1：1：1比例随机分配接受安慰剂（n=43）、efruxifermin 50 mg（n=43）或efruxifermin 28 mg（n=42，2例被随机分配至该组的患者因给药错误而未接受药物治疗，被视为提前停药），每周一次皮下注射，持续24周。
研究主要终点为基于基线和第24周活检分析[肝活检分析集（LBAS）]结果，肝纤维化改善至少1个阶段且NASH未恶化的患者比例。
在LBAS（n=113）中，第24周时，efruxifermin两个剂量组分别与安慰剂组相比的肝纤维化改善且NASH未恶化的患者比例明显更高：
安慰剂组41例患者中有8例（20%），
efruxifermin 28 mg组38例患者中有15例（39%）（与安慰剂组相比，RR 2.3；P=0.025），
efruxifermin 50 mg组34例患者中有14例（41%）（与安慰剂组相比，RR 2.2；P=0.036）。
基于全分析集（FAS，n=128）分析，各个组达到主要终点的患者比例分别为：
安慰剂组43例患者中有8例（19%），
efruxifermin 28 mg组42例患者中有15例（36%）（与安慰剂组相比，RR 2.2；P=0.033），
efruxifermin 50 mg组43例患者中有14例（33%）（与安慰剂组相比，RR 1.9；P=0.123）。
在安全性方面，116例（92%）患者至少发生1次治疗相关不良事件，其中大多数为1级~2级。最常见的efruxifermin相关不良事件为腹泻（除1例外，其他均为1级~2级）和恶心（均为1级~2级）。该研究未报告死亡病例。
总的来说，这项研究表明，在F2或F3肝纤维化患者中，efruxifermin在24周内改善了肝纤维化并缓解了NASH，且耐受性可接受。Efruxifermin似乎是NASH相关肝纤维化患者的一种有前景的治疗方法，该研究结果支持其在3期试验中进行进一步评估。
来源：医学新视点
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