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2025年,脑血管病临床研究在挑战与机遇中持续前行,全球研究者在缺血性卒中再灌注治疗的边界拓展、辅助治疗策略优化以及二级预防的精准化方面开展了大量探索。尽管在神经保护、中等血管闭塞取栓及康复治疗等领域遭遇了“阴性结果”的考验,但辅助再灌注治疗及晚时间窗溶栓等方面的突破性进展仍为临床实践注入了强劲动力。
首都医科大学附属北京天坛医院王拥军院士、熊云云教授团队回顾了2025年卒中领域重要临床研究。
颈动脉狭窄是缺血性脑卒中的重要病因之一。随着近年卒中预防的药物治疗显著优化,颈动脉内膜切除术(CEA)、颈动脉支架成形术(CAS)等血运重建技术与强化药物治疗相比在无症状颈动脉狭窄患者中的额外获益尚不明确。2022年发表的SPACE-2研究发现,在无症状颈动脉狭窄患者中,并未发现CEA联合最佳药物治疗或CAS联合最佳药物治疗优于单纯最佳药物治疗。
2025年最新发表的CREST-2研究是两项平行、国际多中心、观察者设盲的随机对照试验。该研究纳入无症状重度颈动脉狭窄(≥70%)患者,无症状定义为患者过去180 d内无颈动脉供血区卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)、一过性黑蒙病史,并排除致残性卒中、不稳定型心绞痛、需抗凝的房颤患者。在支架试验中,将患者随机分为单纯强化药物治疗组和CAS联合强化药物治疗组;在内膜切除术试验中,将患者随机分为单纯强化药物治疗组和CEA联合强化药物治疗组。研究的主要结局为随机化至44 d内的任何卒中或死亡,以及随机化44 d后至4年的同侧缺血性卒中构成的复合结局。
研究结果显示,在支架试验中,4年主要复合结局事件发生率在单纯强化药物治疗组为6.0%,在CAS联合强化药物治疗组为2.8%[相对危险度2.13,95%置信区间(95% CI)1.15~4.39,P=0.02]。在内膜切除术试验中,4年主要复合结局事件发生率在单纯强化药物治疗组为5.3%,CEA联合强化药物治疗组为3.7%(相对危险度1.43,95% CI 0.78~2.72,P=0.24)(图1)。上述结果表明,在近期无症状的重度颈动脉狭窄患者中,与单独进行强化药物治疗相比,联合CAS可使患者发生围手术期卒中或死亡或4年内发生同侧缺血性卒中的风险更低,而联合CEA未带来统计学意义上的显著获益。
CREST-2研究证实,在强化药物治疗基础上联合支架置入可降低无症状颈动脉狭窄患者4年内缺血性卒中风险,为临床个体化决策提供了新证据。但鉴于该研究仅由高资质术者完成,加之药物治疗标准不断演进,结果推广至普通临床场景需谨慎。我们亟须通过长期随访验证远期获益,并深入探索斑块特征与治疗获益的关联及新兴血运重建技术的应用价值。
图1 CREST-2研究主要结局累积发生率的Kaplan-Meier曲线图
2025年发表的ECST-2研究是一项国际多中心、开放标签、结局设盲的随机对照试验。该研究纳入年龄≥18岁、颈动脉狭窄≥50%的患者,包括无症状和有症状患者。有症状患者需满足颈动脉风险(CAR)评分预测5年同侧卒中风险<20%。无症状患者定义为过去180 d内无颈动脉供血区缺血症状,并假定5年同侧卒中风险≤5%,同时排除狭窄侧既往行血运重建患者。患者随机分配至单纯优化药物治疗组或单纯优化药物治疗加血运重建组,血运重建以CEA为主,必要时可由各中心研究者选择CAS,且要求有症状者尽量在随机分组后2周内完成、无症状者在4周内完成干预。本研究此次发表的2年期中分析主要结局为2年内分层复合结局,按严重程度包括:① 围手术期死亡、致死性卒中或致死性心肌梗死;② 非致死性卒中;③ 非致死性心肌梗死;④影像学新发无症状脑梗死。
ECST-2研究共纳入429例患者,其中单纯优化药物治疗组215例,优化药物治疗加血运重建组214例。2年主要分层复合结局比较显示两组无显著差异(胜率比1.01,95% CI 0.60~1.70,P=0.97)。单纯优化药物治疗组与联合血运重建组分别发生围手术期死亡、致死性卒中或致死性心肌梗死4例和3例,非致死性卒中11例和16例,非致死性心肌梗死7例和5例,以及影像学新发无症状脑梗死12例和7例。上述结果表明,对于无症状或有症状的颈动脉狭窄≥50%、预测卒中风险较低或中等的患者,在治疗后的前2年内,没有发现除优化药物治疗之外的血运重建有额外获益的证据。
ECST-2研究创新性地引入个体化风险分层,挑战了仅依狭窄程度决定血运重建的传统路径。其期中分析显示,对于低至中危颈动脉狭窄人群,单纯优化药物治疗效果良好,叠加血运重建并未带来短期净获益,这一结论与CREST-2存在差异。鉴于目前仅为期中结果且随访存在局限,未来仍须等待5年长期数据以评估远期获益,并与其他研究进一步交叉验证。
除颈动脉狭窄治疗方式相关研究外,CEA围手术期血栓栓塞导致的卒中或无症状脑梗死等并发症也引发国际关注。SONOBIRDIE研究是一项国际多中心、Ⅲ期、双盲、随机对照试验。该研究聚焦于CEA围手术期血栓栓塞导致的卒中与无症状脑梗死风险,探索在手术全程应用低强度2 MHz经颅多普勒脉冲波超声是否可通过激活内源性纤溶系统及机械作用降低围手术期脑缺血事件。本研究纳入颈内动脉(ICA)狭窄≥70%且拟行CEA的患者,随机分配至超声溶栓组或对照组。超声溶栓组在手术全程使用经颅多普勒探头进行大脑中动脉(MCA)监测;对照组同样固定探头,但仅在需要评估颈动脉夹闭与去夹闭时短暂监测。研究主要终点为随机化后30 d内缺血性卒中、TIA或死亡的复合终点。
SONOBIRDIE研究共纳入1004例患者,其中超声溶栓组507例、对照组497例。研究结果显示,30 d主要复合终点事件发生率在超声溶栓组为2.2%,在对照组为7.6%(危险比0.28,95% CI 0.15~0.54,P<0.001)。在安全性方面,超声溶栓组颅内出血率为0.2%,而对照组为0%(P=0.32),提示未观察到出血风险增加。上述结果表明,CEA围术期应用低强度2 MHz脉冲波超声溶栓安全且有效,可显著降低30 d内缺血性卒中、TIA及死亡的复合风险,且未增加颅内出血等不良事件风险。
SONOBIRDIE研究在CEA围术期这一高风险时间窗内,提供了相对高质量的证据,提示在不改变既有CEA流程的基础上,增加可行性较高的经颅多普勒超声溶栓,可能显著降低30 d缺血性脑卒中发生率,为颈动脉狭窄的治疗策略增加了一个可讨论的新环节。本研究主要局限性包括超声技师未设盲、研究中心间抗栓方案和麻醉方式等存在差异。未来,须验证超声溶栓在CAS等其他介入操作中的获益,并探索超声参数优化、不同狭窄程度或斑块类型患者的获益差异。
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