中国医学论坛报与科睿唯安公司合作，聚焦发病人数多、疾病负担重的10 个临床学科，梳理出2018年即将完成的重要临床试验，并邀请专家进行点评。通过这些分析和点评，或许我们能够回答一些悬而未决的重要临床问题。

• 本期点评专家

北京大学第六医院临床药理室主任司天梅教授

• 2018年精神病学领域治疗研发热点概览

图 精神病学领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究主要分布

经检索科睿唯安Cortellis临床试验数据库，精神病学领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究集中在药物依赖、重度抑郁、精神分裂症。

我们综合考虑各疾病的患病率和研发投入力量，选择2018年精神病学领域即将完成的Ⅲ期临床研究数量位居第二的疾病——重度抑郁，并对其中研究规模（纳入研究人数、研究中心数量）位居前三位的研究进行分析，同时特邀北京大学第六医院临床药理室主任司天梅教授进行点评。

• 重度抑郁的治疗现状

根据世界卫生组织（WHO）于2017年2月发布的全球健康报告，全球抑郁症患病人数已达3.22亿，占全球人口的4.3%，2005-2015年间患病人数增加18.4%。抑郁症作为全球主要的精神卫生问题，严重困扰着患者并影响其生活质量。药物治疗是抑郁症的主要治疗手段，随着研究的深入，抗抑郁药物也不断更替与发展。

在抑郁症的治疗药物中，目前普遍使用的是5羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）和5-HT/去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂（SNRI）。这两种药物与早期使用的三环类药物作用机理相似，均通过阻断5-HT转运体或NE转运体，来增加5-HT和NE的递质传递，进而发挥抗抑郁疗效。

除SSRI和SNRI外，研究者还正在尝试寻找其他类型的有效的抗抑郁药，以实现快速、持续的症状缓解。

• 问题1：谷氨酸递质系统靶向药物能否引领抗抑郁药物下一次更迭？

研究1

在2018年即将完成的重度抑郁相关Ⅲ期临床研究中，一项关于rapastinel（GLYX-13）辅助治疗重度抑郁的安全性和有效性的临床试验规模最大，同期开展3项试验，共计招募患者2450人，由美国146家中心参与。Rapastinel是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体部分激动剂，作为重度抑郁辅助疗法曾于2014年3月获美国食品与药物管理局（FDA）快速审批资格。2016年1月，rapastinel获FDA突破性药物地位。

SSRI和SNRI选择性更强，是目前重度抑郁的主流治疗药物

司天梅教授：早期的三环类药物除对5-HT转运体和NE转运体起阻断作用外，还对胆碱能受体、组胺受体、肾上腺素受体等有阻断作用，选择性较差，易引起口干、便秘、视物模糊、困倦等常见不良反应以及心律失常、癫痫发作阈值降低等严重安全性问题，影响了药物的广泛使用。因此，后来的药物研发倾向于开发选择性较好的药物，如SSRI或SNRI。

SSRI和SNRI由于选择性更强，不良反应较少，过量用药的致死风险很小，这对于有较高自杀风险的抑郁症患者来说，提供了更好的安全性，因此使用越来越广泛。与SSRI相比，SNRI增加了对NE递质系统的作用，使得SNRI对于有躯体不适症状主诉的抑郁患者效果更好。

SSRI和SNRI的原研药于20世纪90年代就已在国内上市，加之中国在精神药物研发领域的快速进步，两类药物在国内的使用率在2012年就已经超过60%。

起效快，兼顾情绪与认知，谷氨酸递质系统成新兴热门靶点

司天梅教授：在2018年即将结束的重度抑郁相关Ⅲ期临床试验中，规模最大的试验关注的是rapastinel辅助治疗重度抑郁。Rapastinel是NMDA受体部分激动剂，随着氯胺酮快速抗抑郁疗效的发现，作用于谷氨酸递质系统的药物正成为抗抑郁药物研发的一个热点。

既往研究表明，情感障碍可能不仅是情绪问题，也是认知问题，但现有的抗抑郁药物并未对患者的认知损害表现出显著的改善作用。而rapastinel作用于谷氨酸递质系统，有望增效改善认知，同时又具有增效抗抑郁的作用，而且起效较快，确实是一个比较大的突破。

此外，氯胺酮在使用时需要注意药物依赖和过量诱发精神病性症状的潜在风险，rapastinel如果能获得与之相仿的疗效，又无上述不良反应风险，还是值得期待的。

总体而言，关于rapastinel的临床试验结果，目前值得关注。

• 问题2：特殊人群用药是否有更好选择？

研究2

在2018年即将完成的重度抑郁相关Ⅲ期临床研究中，一项关于沃替西汀的安全性、有效性和药代动力学临床试验规模排在第二位，同期开展两项试验，共计招募1500位儿童青少年（6~17岁），由29个国家的280家中心参与。沃替西汀曾单独在老年患者（64~88岁）中进行Ⅲ期临床试验，2018年完成的这两项Ⅲ期试验主要针对儿童青少年患者。沃替西汀于2016年12月在中国提交上市申请，于2017年3月进入国家食品药品监督管理总局（CFDA）快速审批通道。

研究3

在2018年即将完成的重度抑郁相关Ⅲ期临床研究中，一项关于左旋米那普仑在儿童青少年中安全性、有效性和药代动力学的临床试验规模位居第三，共计招募660位儿童青少年（6~17岁），由美国和波多黎各共90家中心参与。

对于儿童青少年抑郁患者，药物治疗应权衡利弊

司天梅教授：沃替西汀并不是完全的SSRI，除作用于5-HT转运体外，沃替西汀还是5-HT1A受体激动剂，还可作用于其他4个5-HT受体，是一个多靶点作用药物。截至目前的临床研究中，表现出较好的临床疗效，此外，其在安全性方面也表现不错，这可能也是其进入CFDA快速审批通道的原因之一。

2018年即将结束的关于沃替西汀和左旋米那普仑的两项Ⅲ期临床试验均是为了增加该药在6岁以上儿童青少年中使用的扩大适应证研究。抗抑郁药物在儿童青少年和老年人群中使用应该谨慎，所有抗抑郁药物在24岁以下人群中应用时均有发生自杀观念的潜在风险。在我国，目前还没有专门针对这两类特殊人群中开展的关于抗抑郁药物的临床试验，但由于可用药物非常少，很多医生也只能根据临床需要权衡利弊，对这两类人群采取超说明书用药。

当然，也有综述表明，抗抑郁药物在儿童青少年中的疗效不如成年人好，对于轻度抑郁的儿童青少年患者，不一定要进行药物治疗。（刘金整理）

本文来自中国医学论坛报“2018医学十大学科（疾病）即将回答的临床问题”专题策划，文中临床试验数据来自全球专业信息提供与分析服务领域的领导者——科睿唯安（Clarivate Analytics）。