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作者：北京医院 李燕明 方创森
结核病是一种古老的传染性疾病，在西方曾被称为“白色瘟疫”，我国也有“十痨九死”之说，在历史上曾导致千千万万人类的死亡。抗结核药物的出现、检测技术的发展及有效的防控策略和体系有效地遏制了结核病肆虐，但时至今日，在全球范围内结核病仍然是严重威胁人类健康和生命的最重要的传染病。
全球和我国结核病防治形势严峻
新型冠状病毒感染（COVID-19）的流行给全球结核病防治带来了负面影响，逆转了十几年来全球结核病发病率逐年下降的趋势。根据世界卫生组织（WHO）数据，2022年全球估算结核病发病数为1060万例，发病率为133/10万，新发结核病患者数高于2021年（1030万）和2020年（1000万），结核病发病率在2020—2022年间增加了3.9%。而在2010—2020年间，发病率平均每年降低2%。
我国估算结核病发病数为74.8万例，发病率为52/10万，结核病死亡数估算为3万，结核病死亡率为2.0/10万，为全球第三大结核病高负担国家。从中国结核病未来流行发展趋势来看,结核病死亡例数及发病率会逐渐下降,但目前的努力无法达到WHO2035年终止结核病流行战略设定的里程碑及目标。中国结核病的防治面临诸多不利影响因素和严峻挑战，例如我国庞大的人口基数、社会人口老龄化加剧、糖尿病和使用免疫抑制剂等高危人群增加、医疗资源和医疗质量不均质化，以及结核病综合医疗机构结核病诊疗能力不足等。
综合医疗机构结核病的诊疗能力不足是控制结核病流行的瓶颈环节
综合医疗机构是结核病患者因症就诊的首选地点，处于结核病防治工作的第一线，是结核病防控的核心环节。全国第五次结核病流行病学抽样调查显示，93.1%有症状的肺结核患者首诊单位是综合医院、乡镇卫生院、私人诊所和其他医疗单位，仅有6.9%的患者首诊单位是结核病防治机构。如果综合医疗机构诊断结核病能力有限，未能早期识别和诊断患者，必将导致患者诊疗延迟。
结核病诊疗延迟在结核病高负担国家普遍存在，包括患者延迟（出现症状到首次就诊）、诊断延迟（首次就诊到确诊）、治疗延迟（确诊到治疗）。我国一项多中心回顾性研究显示，87.5%的肺结核患者存在诊断延迟，且非定点医疗机构远高于定点医疗机构（61.8%对37.0%）。肺结核的诊断延迟会在个体层面导致患者疾病进展和治疗困难，群体层面则导致结核病的持续传播。在2021年我国共有综合医疗机构20307家，其中约95%为结核病非定点医疗机构，综合医疗机构作为肺结核患者的主要首诊场所，其肺结核的早期发现对于实现“终止结核病流行”策略目标至关重要。
基于上述现状，国家呼吸内科医疗质量控制中心、中华医学会结核病学分会、中国防痨协会结核病控制专业分会和中日友好医院共同发起制定《综合医疗机构肺结核早期发现临床实践指南》（以下简称《指南》），并得到《中国防痨杂志》和《结核与肺部疾病杂志》编辑委员会的支持。本《指南》旨在以提高综合医疗机构肺结核的早期发现为目标，基于肺结核在诊疗过程中的重要场景进行建议推荐，增加临床实践的实用性，希望可以为我国结核病的整体防治贡献绵薄之力。以下就《指南》中的重要内容做一概述。包括肺结核的诊断标准、诊断技术和意见推荐。
一、诊断标准
肺结核的诊断（图1）以病原学检测为主，结合流行病学史、临床表现、胸部影像学检查、免疫学检测及鉴别诊断等进行综合分析。确诊依据主要是病原学和病理学结果。
注：a需要除外其他抗酸染色阳性的疾病；b需要进一步进行菌种鉴定
图1 肺结核诊断示意图
二、诊断技术
《指南》总结了肺结核诊断技术的特点，包括病原学检测（表1）、胸部影像学检查、免疫学检测（表2）、病理学检查和支气管镜检查等。WHO建议使用快速分子诊断技术作为结核病的初始诊断检测方法。快速分子诊断技术具有检测快速、高灵敏度和高特异性等优势，在早期发现结核病和耐药结核病方面具有重要临床意义。
表1 结核分枝杆菌病原学检测技术
注：aWHO推荐且在国内注册并使用的技术包括GeneXpert MTB/RIF、GeneXpert MTB/RIF Ultra及LAMP等；其他检测技术如CPA、SAT、PCR、PCR-荧光探针法及PCR-Sanger测序法在我国也有注册使用
表2 结核病免疫学检测技术
三、肺结核早期发现的目标人群及推荐意见
《指南》定义了不同目标人群的肺结核筛查路径，包括具有肺结核可疑症状的人群、胸部影像学提示疑似肺结核的人群、免疫学检测提示结核分枝杆菌感染者，不明原因发热（FUO）患者，病因不明的胸腔积液患者以及肺结核重点人群，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者/获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者、非HIV感染免疫抑制人群等。针对每个目标人群，《指南》提出了具体的筛查诊断流程。
01
肺结核可疑症状者
咳嗽、咳痰、咯血、发热、盗汗、体重减轻、气短、胸痛和疲劳等症状是结核病患者的常见症状。2000年，全国结核病流行病学抽样调查发现，肺结核可疑症状者（咳嗽咳痰≥3周或咯血）中痰涂片阳性检出率为7.08%。
推荐：
对具有肺结核可疑症状的15岁及以上人群进行胸部影像学检查，若存在与肺结核相关的异常表现，则进行结核分枝杆菌病原学检测。15岁以下儿童及青少年进行筛查时病原学及免疫学检测尤为重要。如病原学阳性则确诊肺结核，如免疫学结果阳性而无病原学依据时，根据临床情况考虑完善影像学检查以进行临床诊断。
02
胸部影像学提示疑似肺结核患者
肺结核患者可能无症状或症状不典型，研究显示，43.8%的肺结核患者在就诊时无症状。影像学检查具有较高的敏感度，可于患者出现症状之前即有表现。国际移民组织于2011—2015年对1204569例移民和难民开展胸片检查，得到了相似的结果，63884例胸片提示“疑似肺结核”的人群中，6.8%被确诊为肺结核。
推荐：
对胸部影像学提示疑似肺结核的人群进行肺结核可疑症状问询，并完善病原学及免疫学检测。对于胸部影像学提示疑似肺结核的15岁以下儿童或青少年，在进行病原分子生物学检测时，如痰液采集困难，可以采集胃液或粪便并使用敏感性更强分子生物学检测方法。同时，由于儿童结核病的特殊性，免疫学检测在儿童中具有独特价值，不同免疫学方法的联合检测有助于提高检出率。
03
免疫学检测提示结核分枝杆菌感染者
2013年，我国5岁及以上人群结核分枝杆菌潜伏感染率为18.08%（95%CI为13.73%~22.42%）；15岁及以上人群结核分枝杆菌潜伏感染率为20.34%（95%CI为15.63%~25.06%）。2020年一项研究评价了TST和IGRA在高危人群中发生活动性结核病的预测能力。TST及IGRA的阳性预测值分别为2.3%（95%CI为1.5%~3.1%）和4.2%（95%CI为2.5%~6.3%），阴性预测值分别为99.3%（95%CI为99.0%~99.5%）和99.4%（95%CI为98.8%~99.8%）。
推荐：
对免疫学检测提示结核分枝杆菌感染者开展肺结核可疑症状筛查及影像学检查，对有肺结核可疑症状或胸部影像学提示疑似肺结核的患者可根据相应路径进行进一步检查。免疫学检测结果为阳性时，如排除活动性肺结核及肺外结核可能，考虑诊断为结核分枝杆菌潜伏感染，根据个体情况判定是否予预防性抗结核治疗。
04
不明原因发热的患者
我国综合医院内FUO的病因分布以感染性疾病为主（39%~49%），其中结核病所占比例最高（30.3%~48.7%）。土耳其一项系统综述显示，感染性疾病占FUO病因的47%，其中结核病占36.4%。表现为FUO的结核病诊断较为困难，病因包括肺结核、肺外结核或两者同时存在，因累及部位不同，伴随症状各异，从发病到诊断的时间为3~77周，中位时间为14周。
推荐：
对不明原因发热患者进行结核分枝杆菌免疫学和病原学检测。如免疫学检测结果阳性，要积极寻找肺结核或肺外结核病灶。如检测结果为阴性且患者不存在可能导致免疫学假阴性的临床情况，可基本排除肺结核可能。
05
病因不明的胸腔积液患者
结核性胸膜炎多见于青年男性，男女比例2∶1，急性或亚急性起病，典型的结核性胸膜炎为单侧少-中量胸腔积液，约20%~50%的患者在胸部X线上可见到肺结核影像学改变。一项我国2018年进行的56家综合医院横断面调查显示，24711例成人胸腔积液住院患者中，结核性胸膜炎占12.3%。
推荐
对疑似结核性胸膜炎患者的胸腔积液在常规检查的同时开展结核分枝杆菌病原学检测。对于在胸腔积液病原学检测阴性或结果无法获得时，可用腺苷脱苷酶（ADA）辅助诊断，以淋巴细胞为主的渗出性胸腔积液且ADA≥40U/L可诊断结核性胸膜炎，但需注意除外其他可引起ADA升高的临床情况，如复杂类肺炎旁积液，细菌性脓胸、淋巴瘤、胸膜间皮瘤、胸膜转移性肿瘤、类风湿相关胸腔积液等。
06
肺结核重点人群
本指南定义的肺结核重点人群包括HIV感染者／AIDS患者、非HIV感染免疫抑制人群、终末期肾脏病患者、矽肺患者、肺结核患者密切接触者及糖尿病患者。
结核病是HIV感染者/AIDS患者最常见的机会性感染和主要死因，而HIV感染也是导致结核病发病和治疗失败的重要影响因素。据WHO估算，2021年全球结核病新发病例约1060万，其中约6.7%为HIV感染者；在HIV阳性人群中，每年约18.7万人死于结核病。
研究表明，应用TNF-α拮抗剂的人群罹患结核病风险为普通人群的12倍[风险比（RR）12.2，95%CI为9.7~15.5]。实体器官移植者、肾移植受者和造血干细胞移植受者结核病发病率分别为普通人群的26.6倍、11.4倍和10~40倍。一项荟萃分析结果显示，密切接触者中活动性结核的检出率为7.8%（95%CI为5.6%~10.0%），潜伏性结核感染的检出率为47.2%（95%Cl为30.0%~61.4%）。一项系统综述发现，糖尿病使罹患结核病风险增加2倍（RR3.11；95%为CI2.27~4.26），同时也是结核病治疗效果不佳的危险因素之一，合并糖尿病的结核病患者在治疗强化期结束后痰涂片阳性率显著高于单纯结核病患者。
推荐
对肺结核患者的密切接触者，HIV感染者／AIDS患者、非HIV感染免疫抑制人群、终末期肾脏病患者和矽肺患者开展结核病筛查和结核分枝杆菌感染检测，对诊断潜伏感染者进行预防性抗结核治疗。在进行基础疾病随访时进行结核病症状筛查，对无症状者推荐每年进行一次胸部影像学检查。
本文作者
李燕明 教授
主任医师，博士生导师。北京医院呼吸与危重症医学科主任。兼任中国医师协会呼吸医师分会常务委员，中国康复医学会呼吸康复专业委员会副主任委员，北京医学会呼吸病学分会常务委员，国家呼吸内科专业医疗质量控制中心专家委员会副主任委员，中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会常务委员，《中华结核和呼吸杂志》和《中华老年医学杂志》编委。
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