共识简介

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，其中NSCLC约占85%。EGFR突变在亚洲NSCLC患者中较为常见。近年来，针对这一突变的靶向治疗显著改善了患者的生存预后。然而，尽管靶向药物更新迭代，Ⅳ期EGFR突变NSCLC患者的治疗仍面临诸多挑战。

该共识基于亚洲Ⅳ期EGFR突变NSCLC患者疾病特征与临床实践证据，针对分子检测、一线治疗策略、一线耐药后治疗最佳选择、患者全程管理等关键环节提出建议。

专家组一致推荐将二代测序（NGS）检测纳入医保报销范围，并建议缩短检测周期。

NGS检测能够全面识别癌症患者的基因变异，为靶向治疗选择提供依据。然而，在亚洲国家，因成本、检测周期、保险覆盖和医患认知差异等问题，NGS检测应用并不均衡。为提高NGS检测的可及性，专家建议将其纳入医保政策，在临床试验中强制使用，并通过行业合作降低检测成本。此外，对于无法广泛使用NGS检测的地区，可采用排除法，即先检测EGFR、间变性淋巴激酶（ALK）和程序性死亡配体（PD-L1）等靶点，若为阴性再考虑多基因检测。

专家组建议，根据患者的具体情况（如年龄、疾病状态、中枢神经系统转移、肿瘤负荷等）选择单药或联合治疗方案。目前尚无头对头数据比较奥希替尼联合化疗与兰泽替尼联合埃万妥单抗的疗效和安全性。在调查中，多数专家（86%）更倾向于奥希替尼联合化疗方案，因其安全性更熟悉且成本更低，适用于存在高肿瘤负荷、中枢神经系统转移和L858R突变等情况的患者，但需要注意剂量调整以降低血小板减少等副反应。

由于兰泽替尼联合埃万妥单抗方案尚未在亚洲国家广泛应用，且存在静脉血栓栓塞症（VTE）和输液反应等不良反应。建议在皮下制剂上市后重新评估其安全性。

患者在一线治疗进展后，建议进行重复NGS检测以指导后续治疗。

对于奥希替尼联合化疗后出现进展者，推荐继续使用化疗（多西他赛、紫杉醇和培美曲塞）±免疫治疗或贝伐珠单抗用于非鳞状NSCLC，亦可将患者纳入临床试验。

对于兰泽替尼+埃万妥单抗联合方案后出现进展的患者，专家推荐使用化疗（如卡铂和培美曲塞）进行治疗。

循环肿瘤DNA（ctDNA）可能作为预后标志物，但其临床价值仍需要更多研究。目前缺乏奥希替尼联合化疗与兰泽替尼联合埃万妥单抗两种联合方案的长期生存数据，且针对罕见EGFR突变患者的证据不足。此外，有限化疗周期的影响、奥希替尼进展后的继续使用价值以及抗体药物偶联物（ADC）潜力等问题仍需要进一步探讨。

编委点评

共识特别强调需要建立基于亚洲人群特征的全程管理策略，包括分子检测、药物选择、耐药管理以及治疗方案的优化组合等多个方面。亚洲人群在NSCLC的分子特征和治疗策略上与西方人群存在显著差异。流行病学数据显示，亚洲晚期NSCLC患者的EGFR突变率高达50%~60%，远高于西方人群的20%左右，尤其在非吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中更为突出。此外，亚洲患者的中位诊断年龄普遍较低，可能与遗传易感性差异有关。全基因组关联研究表明，亚洲人群特有的基因多态性可能影响了肺癌的发病风险。

在突变谱方面，除常见的EGFR19号外显子缺失和L858R突变外，亚洲患者中G719X、L861Q、S768I等中度敏感突变以及EGFR20号外显子插入突变等罕见突变的比例较高。尽管这些罕见突变在整体突变谱中占比不高，但由于亚洲人口基数庞大，其绝对数量不容忽视，这对临床精准治疗提出了更高要求。值得注意的是，不同突变类型对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的敏感性存在差异，因此需要基于突变特征制定个体化治疗策略，以优化患者预后。

本共识中，多数专家首选奥希替尼联合化疗作为优选方案，这是基于FLAURA2研究等关键Ⅲ期临床试验的结果，提示该联合治疗方案对比单药在无进展生存（PFS）期方面展现的显著优势，尤其对于高肿瘤负荷及合并中枢神经系统转移的患者具有突出的疗效。同时，也考虑到了亚洲地区医生对于该方案的不良反应（AE）管理较为熟悉、成本更低、药物可及性也更好等原因。

需要注意的是尽管联合方案的疗效有所提升，但在一线治疗中增加更多的药物可能会导致安全事件增多，正如在FLAURA2研究中所见，联合治疗组中有64%的患者出现了≥3级AE，而单药治疗组中这一比例仅为27%。同样，在MARIPOSA研究中也有类似的结果。因此，除了要依据分层因素为患者精准选择合适的治疗方案，也要特别关注安全性管理，充分评估患者可能并存的多重风险，并结合患者对生活质量及个体化治疗的需求，已获得更多治疗收益。

共识建议在疾病进展后再次活检并进行全面分子检测，借助NGS检测识别MET扩增、人表皮生长因子受体2（HER2）突变等耐药机制，为后续联合靶向治疗提供依据。然而，临床实践中再活检可能面临诸多挑战，当因病灶位置或患者身体状况等限制无法进行组织学再活检时，可以使用基于血液的NGS检测。ctDNA尤其适用于原发肿瘤不可及或无法进行活检的患者，联合组织与液体活检的互补策略，可进一步提高突变检出率。

当然，亚洲地区在NGS检测应用方面还存在着诸多问题。虽然临床对NGS检测的需求持续增长。然而现实情况是，多数亚洲国家的NGS应用率仍不足30%，医保覆盖不足成为主要制约因素。针对该问题，以分层策略优化检测流程显得尤为重要。对于初诊患者，建议优先采用快速聚合酶链式反应（PCR）检测，成本低、方便迅速，可覆盖常见靶点，适合在肿瘤负荷大、病情紧急的患者群体中开展；对于出现耐药的患者，NGS检测则更具价值，能够全面检测出包括T790M、C797S突变以及MET扩增等关键耐药机制，并可识别肿瘤病理学转化特征；此外，液体活检凭借其微创和快速的技术优势，可作为组织学检测的重要补充手段，但需要考虑到标准化和可及性。

同济大学附属上海市肺科医院 苏春霞 审阅

中国医学论坛报 胡岳 整理

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