高分化高级别神经内分泌瘤（grade 3 neuroendocrine tumors，G3 NET）是近年来世界卫生组织（WHO）新确立的罕见肿瘤亚型，其在组织学特征、治疗策略及预后方面均不同于低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。由于其发病率低且相关研究有限，针对该疾病的规范化诊疗体系尚未建立。本文围绕直肠G3 NET的研究现状，归纳总结其临床病理特征、影像学评估方法及主要治疗策略，并重点梳理了局限期与晚期患者的可选治疗方案，旨在为临床决策提供参考，推动该疾病诊疗体系的完善与优化。

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于肽类神经元和神经内分泌细胞的罕见肿瘤，以分泌肽激素和生物胺为特征。全球流行病学数据显示NENs的发病率呈快速上升趋势。美国一项涵盖1973年至2012年的大型回顾性研究显示，NENs的发病率增长了约6倍，其中胃、肠、胰为最常见的原发部位^[1]。尽管存在地域差异，多项研究一致认为直肠是消化道NENs的主要原发部位之一。在中国，直肠是NENs发病率增长最快的部位^[2]，原发占比仅次于胰腺和胃，凸显其临床研究价值。 

世界卫生组织（WHO）2010年分类标准基于细胞分化程度及增殖活性（核分裂象，Ki-67增殖指数），将消化系统神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）分为三级：G1（核分裂象<2/2 mm²，Ki-67<3%）、G2（核分裂象2～20/2 mm²，Ki-67 3%～20%）和G3（核分裂象>20/2 mm²，Ki-67>20%）。其中，G1与G2归类为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors，NETs），而G3则定义为神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。然而后续研究发现G3群体存在显著异质性，部分形态学分化良好的肿瘤虽满足G3增殖标准，却表现出相对惰性的临床病程。这一发现促使WHO于2017年，在胰腺NENs分类中首次确立“高增殖活性但分化良好”的高级别神经内分泌瘤（grade 3 neuroendocrine tumors，G3 NET）亚型，并在2019年扩展至所有GEP-NENs。研究显示，G3 NET约占G3 NENs的18%～20%^[3-4]，其生物学行为较G2 NET更具侵袭性，但较NEC明显惰性。更重要的是，G3 NET在分子特征、诊断、治疗反应及预后等方面均与NEC存在显著差异，这一分类演进为精准分层治疗奠定了重要基础。 

由于G3 NET发病率低且分类较新，现有相关研究多为小样本回顾性研究，治疗模式尚缺乏统一标准。此外，现有治疗策略主要基于胰腺G3 NET，关于直肠与胰腺G3 NET在临床诊疗中的差异尚缺乏系统性研究。因此，深入探讨直肠G3 NET的治疗策略具有重要意义。 

直肠NENs的临床表现多无特异性，常见症状包括肛门不适、便血及排便习惯改变等。值得注意的是，尽管G3 NET的功能性症状发生率显著高于NEC，但激素相关症状仍较罕见^[3]。根据WHO分类标准，G3 NENs的诊断需满足Ki-67指数>20%和/或核分裂象>20/2 mm²，而G3 NET与NEC的鉴别则需综合影像学、组织形态学特征与免疫表型分析。 

在影像学诊断方面，功能影像学检查具有独特的临床价值，其中氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）和生长抑素受体（somatostatin-receptor，SSTR）显像构成了当前主要的影像诊断体系。不同于G1/G2 NET普遍呈低FDG摄取，G3 NENs的FDG-PET成像通常呈阳性，反映其具有较高代谢活性。因此，FDG-PET成像可用于区分低级别与高级别NENs，但对G3 NET与NEC的鉴别价值有限。相较而言，SSTR显像在G3 NENs鉴别诊断中更具优势。现有证据表明G3 NET的SSTR显像阳性率显著高于NEC^[3]，提示系统评估SSTR表达不仅有助于区分G3 NET与NEC，同时对制定后续治疗策略具有重要指导意义。 

在组织形态学层面，G3 NET通常保留高分化特征：1）细胞呈器官样排列；2）核质比低，染色质呈“胡椒盐”样分布；3）缺乏坏死灶及促纤维间质反应；4）毛细血管网丰富并紧密贴附肿瘤细胞。尽管G3 NET与小细胞NEC的形态学差异显著，但其与大细胞NEC的鉴别常需依赖免疫组织化学标记。目前临床常用的鉴别性免疫组织化学标志物包括p53、Rb、SSTR2A和CXCR4。具体而言，p53野生型、Rb蛋白表达完整、CXCR4阴性及SSTR2A阳性支持G3 NET诊断；而p53突变型、Rb蛋白缺失、CXCR4阳性及SSTR2A弱阳性或阴性，则提示倾向于NEC。 

在临床预后方面，G3 NET患者的中位总生存期（overall survival，OS）虽显著优于NEC，但较G1/G2 NET明显缩短。这种生存差异可能主要源于肿瘤细胞分化程度导致的侵袭性差异。Ki-67指数在一定程度上反映了肿瘤的分化程度，是预测预后的关键因素之一。NEC患者的Ki-67指数通常远高于G3分级标准的20%，而G3 NET的Ki-67指数则相对较低，少见超过55%^[5]。但由于G3 NET和NEC的Ki-67指数范围存在重叠，仅凭Ki-67指数区分二者并不完全可靠。

2.1   手术

针对任何分级的非转移性NENs，手术切除为首选治疗方案，具体术式需依据肿瘤直径、浸润深度及淋巴结转移情况综合决策。具体而言，对于直径≤20 mm且无淋巴结转移的病灶可行内窥镜治疗；而对于肿瘤直径>20 mm或伴有淋巴结转移的非转移性患者，推荐实施根治性手术。值得注意的是，G3 NET具有较高的淋巴结转移风险，对满足手术指征的患者需常规联合区域淋巴结清扫。目前，低位前切除术（low anterior resection，LAR）±全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）已成为直肠G3 NET的标准术式，其核心原则是在确保肿瘤根治的前提下尽可能保留肛门功能，以提高患者的生存质量。对于累及肛门的病例，可考虑括约肌间切除术或腹会阴联合切除术。此外，对于全身状况较差无法耐受根治性手术的患者，经肛门微创手术可作为替代选择。该术式具有创伤小、术后恢复快的优势，但需严格掌握适应证并加强术后随访。

2.2   放化疗

放疗在直肠癌的综合治疗中发挥重要作用，新辅助放化疗已被确立为局部晚期直肠癌的标准治疗模式，可有效缩小肿瘤、提高手术切除率并降低局部复发风险。尽管现行指南尚未推荐新辅助或根治性放化疗作为GEP-NETs的常规治疗策略，但鉴于局限期G3 NET的治疗策略十分有限，且直肠解剖学位置较胰腺更适宜放疗实施，放疗的潜在价值值得进一步探讨。 

相对于分化良好、R0切除率高的G1/G2 NET，G3 NET因侵袭性更强，手术难度大且术后复发风险高，局部治疗更具挑战性。借鉴局限期小细胞肺癌的治疗模式，胃肠胰NEC在手术切除困难时可考虑联合放化疗，但放疗在G3 NET中的直接证据仍然有限。现有报道主要聚焦于发病率更高的胰腺G3 NET，几项评估胰腺NENs放疗疗效的研究中纳入部分G3病例，结果显示肿瘤客观反应率（objective response rate，ORR）为39%～80%，中位OS为24～56个月，且≥3级严重不良反应的发生率极低^[6-9]。尽管这些研究未针对G3 NET进行亚组分析，但结果提示放疗在GEP-NENs中具有较好的局部控制效果，且治疗耐受性良好。其中，Zagar等^[9]回顾性分析33例胰腺NENs患者，其中16例接受单纯手术治疗，17例接受放疗联合手术治疗，G3 NENs占69.7%（23/33），是迄今纳入高级别NENs病例数最多的研究。结果显示，单纯手术组与联合治疗组的两年局部控制率分别为90%和85%，两年无远处转移生存率为69%和46%，整体两年OS率为93%和69%。事后分析显示，两组OS率及无远处转移生存率的显著差异与患者基线特征不一致相关，联合治疗组中低分化、高侵袭性肿瘤占比可能更高。然而，两组局部控制率相近，提示放疗可能对侵袭性较强的低分化NENs具有较好的局部控制作用。 

目前，关于G3 NET放疗的研究仅限于病例报告和小型回顾性研究，均提示放疗具有良好的局部控制作用和治疗耐受性，但对术后辅助放疗与新辅助放疗未明确区分，放疗在辅助治疗中发挥的具体作用尚不明确。此外，部分研究报道了根治性放化疗可取得与手术相当的治疗效果^[8]，在一定程度上避免患者接受根治性结肠造口术。这些研究提示了放疗作为直肠G3 NET局部治疗选择的可能性。未来需要更多前瞻性研究，以明确放疗在直肠G3 NET综合治疗中的作用。

本文围绕直肠G3 NET的治疗现状及潜在治疗策略展开综述，重点总结了局限期和晚期肿瘤的治疗模式。手术切除仍是局限性病灶的首选治疗，而局部进展期或转移性患者则需多学科协作制定个体化治疗方案。近年来，随着对G3 NET分子生物学特征的深入研究，CAPTEM化疗、靶向治疗及免疫治疗等新兴疗法展现出良好前景，但其长期疗效与安全性尚待验证。由于直肠G3 NET发病率较低且病理分类确立时间较短，其临床治疗仍面临诸多挑战与未解难题。随着未来诊疗技术进步、临床经验积累及研究深入，直肠G3 NET的治疗策略有望进一步优化，改善患者的临床预后。