作者：北京大学第六医院 国家精神心理疾病临床医学研究中心 王华丽

2019年7月13~18日，由美国阿尔茨海默病协会主办的2019年国际阿尔茨海默病学术大会（AAIC 2019）在美国洛杉矶隆重召开。本次会议吸引了全球6000余名阿尔茨海默病（AD）及认知障碍相关领域的基础、临床与服务研究人员参会，大会议题广泛，涵盖基础神经科学、临床医学、公共卫生、社会学、心理学、照护服务、教育与培训等方面，内容精彩纷呈。笔者整理了部分会议精华，与同道分享。

王华丽教授

AD早期及主观认知下降

今年的AD研究终身成就奖得主、来自约翰霍普金斯医院的艾伯特（Marilyn Albert）教授在大会报告中深入阐述了生物标志物在阿尔茨海默病早期识别和预防中的研究价值。通过对临床前期AD联盟（Preclinical Alzheimer Consortium，PAC）中5项研究的数据进行回顾与整合分析，Albert教授指出，大多数认知正常者AD生物标志物及特定认知测验的表现都与AD症状起病时间有关，有两类或两类以上AD生物标志物异常者日后出现认知下降的比例更高；APOE4等位基因携带状态影响早期β淀粉样蛋白42（Aβ42）的沉积，但对沉积速率影响不大。

此外，Albert教授还以神经元穿透素2（NPTX2）为例，阐述了联合脑脊液标志物可能提高对个体AD发生风险的预测准确性。NPTX2是一种突触蛋白，脑脊液中NPTX2水平下降有可能造成突触兴奋与抑制功能失衡，破坏突触稳态，导致突触过度兴奋，脑内Aβ沉积增加，tau蛋白扩散，从而导致突触缺失，神经元功能受损。Albert教授还指出，在AD早期，遗传、血管性危险因素、认知储备、个性特点等多种因素都可能影响AD疾病进程，值得深入研究。

首都医科大学宣武医院韩璎教授团队报道了APOE4等位基因型与“对记忆的担心”对主观认知下降（SCD）者大脑形态学的影响。其研究发现，对记忆的担心与APOE4等位基因型对大脑总体积以及大脑皮层表面积的影响均存在交互作用。在APOE4等位基因携带者中，与对记忆毫不担心者相比，对记忆担心者大脑体积明显缩小，脑皮层表面积也明显减小；而在APOE4等位基因非携带者中，对记忆担心和不担心者的大脑体积及皮层表面积并无显著差异。在对记忆担心者中，与APOE4等位基因非携带者相比，APOE4等位基因携带者大脑体积明显缩小，皮层表面积明显减小；而在对记忆毫不担心者中，APOE4等位基因携带者的脑体积和皮层表面积却反而均大于非携带者。可见，对记忆的担心与APOE4等位基因对SCD者大脑容积及皮层表面积的改变具有协同影响，这一研究结果为理解SCD的神经生物学机制提供了新视角。

AD外周生物标志物

韩国SangYun Kim教授在大会报告中回顾了AD血液学生物标志物的研究进展，尤其是以Aβ为靶向的标志物。采用传统技术检测血浆Aβ42及Aβ40的大多数研究结果并不完全一致，虽然纵向研究提示血浆Aβ42水平的纵向变化可能在一定程度上与AD的发生存在一定相关性，但迄今为止，血浆Aβ浓度与脑脊液生物标志物之间的相关性仍极低。

Kim教授在报告中重点介绍了多项新技术用于检测血浆Aβ或相关分子的研究结果，包括免疫沉淀-质谱检测、单分子免疫阵列检测（Simoa）、免疫磁减量技术（IMR）、免疫红外探测器检测以及多聚体检测系统（MDS）等。据Kim教授介绍，2017年，有研究者采用免疫沉淀-质谱检测技术发现，PET-Aβ成像阳性者中存在血浆Aβ42浓度下降，提示血浆Aβ42或许可作为中枢神经系统淀粉样增生的筛检指标。2018年，日本与澳大利亚学者合作研究发现，血浆Aβ42、Aβ40/Aβ42、淀粉样前体蛋白699~711（APP 699~711）/Aβ42以及各项指标综合评分都能在一定程度上准确识别PET-Aβ成像阳性者，其曲线下面积（AUC）介于0.718~0.883。还有研究者采用Simoa技术检测主观认知下降者血浆Aβ水平，发现血浆Aβ42/Aβ40比值较低与轻度认知损害（MCI）或痴呆的发生具有显著相关性，提示检测血浆Aβ42/Aβ40可作为一种AD高危人群筛查手段。此外，Kim教授团队采用MDS技术检测血浆Aβ寡聚体，发现AD患者血浆Aβ寡聚体浓度明显高于正常对照组，特异性高达92.3%，目前该检测技术已获得韩国药监部门批准。基于以上研究发现，Kim教授提出，以Aβ为导向的生物标志物或可辅助筛选适合Aβ导向药物的临床试验研究对象，Aβ寡聚体相关标志物的监测或许还可作为新治疗靶点。

来自日本的Nakamura博士研究团队继2018年报道血浆Aβ42、Aβ40/Aβ42、APP 699~711/Aβ42以及各项指标综合评分对识别PET-Aβ成像阳性者的价值，在本次会议上详细报道了采用免疫沉淀-质谱检测技术分析上述血浆标志物与PET-Aβ成像、结构磁共振成像（MRI）、氟脱氧核糖（FDG）-PET以及精神状态简易评价量表（MMSE）评估结果的相关性。其研究发现，血浆标志物综合指标与PET-Aβ成像指标、结构MRI 、FDG-PET 以及MMSE评分等多项指标显著相关，这一结果进一步支持AD早期检测血浆标志物的可行性。这一方法不仅有望用于未来临床试验筛选受试者，而且也可能在一定程度上支持AD高危患者的健康管理。

西安交通大学屈秋民教授团队的一项人群横断面研究发现，与APOE4等位基因非携带者相比，APOE4等位基因携带者血浆Aβ42水平明显增高，而可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白1（SLRP1）水平明显降低，提示APOE4对AD神经病理过程的影响有可能与其对外周Aβ42转运过程的影响有关。

前期已有大量研究发现，血浆神经纤维丝轻链蛋白（NfL）可能是神经退行性改变的重要标志物。本次会议上，来自伦敦国王学院的阿卜杜勒·希（Abdul Hye）博士报告了一项多中心研究，比较不同类型神经退行性疾病血浆NfL浓度。结果发现，绝大多数神经退行性病患者NfL浓度均显著高于对照组。该结果提示，NfL可能并非某一类型神经退行性疾病的特异性病理改变，但其含量可总体反映个体脑内神经退行性改变的严重程度。

主要累及边缘系统的年龄相关TDP-43脑病

美国华盛顿大学的基恩（Dirk Keene）教授详细介绍了主要累及边缘系统的年龄相关TDP-43脑病（LATE）神经病理改变专家共识的分级标准。该常规尸检诊断取样及分析系统主要依据TDP-43蛋白病变的解剖分布特征而定，具体如下。

表 LATE神经病理分级标准

Keene教授指出，LATE神经病理分级标准主要目的是阐明老化脑中的LATE神经病理改变，而与LATE临床综合征并不完全相同，尽管该专家共识在基本病历取样、标准报告术语、共识性评估方法等方面提出了有关建议，也有可能为未来开展研究提供了基础平台。该共识并未就染色方法、病理亚型分类、局部病理改变程度评价等提出具体建议，因此未来尚需要开展大量研究深入探索。

美国加州大学欧文（Irvine）分校卡瓦斯（Kawas）教授分析了LATE病理改变对公共卫生的影响。Kawas教授团队在90岁以上高龄老人研究中，发现接近1/3的痴呆患者存在海马硬化，其中绝大多数病理改变为LATE阳性。对年龄相关神经病理改变分布特征进一步分析发现，AD约占42%，远远低于预期；而TDP-43阳性占12%，海马硬化占6%，两者之和接近AD病理改变的一半，可见，高龄痴呆患者中LATE神经病理改变不容忽视。Kawas教授预测，随着高龄老人数量翻倍增长，未来数十年里LATE患者将不断攀升，亟需针对LATE的危险因素、保护因素、预防和治疗策略进行深入研究。

美国布朗大学萨洛韦（Stephen Salloway）教授则认为，LATE病理改变可能影响痴呆症状的进展速度；尽管部分LATE患者也会合并Aβ阳性改变，但单靠检测脑内Aβ的病变程度并不能反映LATE全貌，尚需要开展研究，寻找LATE生物标志物。

此外，有报告者认为，由于85岁以上人群中非AD神经病理改变比例较高，采用Aβ靶向药物治疗或预防AD的临床试验在纳入85岁以上人群时应高度警惕。

认知障碍的精神行为异常

纽约大学赖斯贝格（Barry Reisberg）教授对73名主观认知下降者的精神行为症状与认知结局进行了长达两年的随访研究。结果显示，与两年内认知未明显恶化者相比，认知功能衰退者基线时精神行为症状的出现频率显著增加，表明精神行为改变可能在一定程度上能提示主观认知下降（SCD）两年后的进展状况，也突出了早期评估个体精神行为表现的重要性。

梅奥诊所的克雷-罗施（Krell Roesch）博士对784名非痴呆老年人进行的横断面研究发现，脑脊液Aβ42水平与贝克抑郁量表和贝克焦虑量表评分显著相关；在Logistic回归分析模型中，Aβ42水平与神经精神症状问卷（NPI-Q）中焦虑、淡漠以及夜间行为有关，而磷酸化tau蛋白及总tau水平则与精神行为症状无关。

与此类似，麦吉尔大学卢西尔（Lussier）博士对71名认知正常者进行了研究，发现额叶、颞叶及基底节区脑内18F-AZD4694滞留水平（反映淀粉样蛋白病变程度）与轻度行为损害症状问卷（MBI-C）评分密切相关，其中动机（motivation）下降、情绪失调以及冲动控制困难与左侧额叶及基底节区Aβ病变程度高度相关，知觉异常则与右侧额叶及枕叶相关；而该研究并未发现18F-MK6240滞留水平（反映tau蛋白病变程度）与MBI-C评分相关。

这一系列结果支持，轻度行为改变有可能是Aβ病理改变的早期临床表现，未来也许可考虑作为Aβ靶向治疗的干预结局。

感官功能下降与痴呆风险

华盛顿大学Phillip Hwang博士对2051名75岁以上非痴呆老人的7年随访数据进行分析，发现老人基线的感官能力下降程度与全因痴呆及AD的风险增高密切相关，视力或听力任一能力下降使痴呆和AD发生风险分别增加11%和10%，视力和听力同时下降则使痴呆和AD发生风险增加更为明显，分别增加86%和112%。这一结果提示，听力和视力同时下降显著增加痴呆患病风险，因此，评估视力和听力可能有助于发现认知损害高危人群。

加州大学旧金山分校布雷诺维茨（Willa D. Brenowitz）博士在会议上详细报告了视觉、听觉、嗅觉及触觉等多感官能力损害对痴呆风险的影响。Brenowitz博士团队对1810名70~79岁老年人10年随访数据进行分析，发现感官能力损害越严重，痴呆及认知损害的发生风险就越高；与感官功能处于上四分位水平者相比，下四分位水平者痴呆风险为前者的7倍。而且即使轻微的感官功能下降也可能增加痴呆风险，感官能力损害评分每相差4分，痴呆风险增加68%。这一结果同样提示，常规评估老年人的感官功能，对认知健康管理具有重要意义。从公共卫生角度考虑，必要时对感官功能下降加以矫正，有望降低痴呆风险。未来也值得开展干预研究，进一步探索感官功能矫正对降低痴呆发生风险的效果和价值。

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