这次可以被视为NDMA风波的再次升级。继美国FDA要求所有雷尼替丁产品撤市——此后美国市场上将不再有雷尼替丁之后，欧盟也要求正式暂停销售使用雷尼替丁药物。

今年4月1日，美国FDA在公告中要求，生产商从市场上立即撤回所有处方和OTC雷尼替丁药品——这是FDA对雷尼替丁药品中污染物亚硝胺杂质（NDMA）持续调查后采取的最新措施。

由于此次美国食药监局要求的是全面且立刻的召回，此后，美国市场上将不会有新的或旧的处方或非处方用途的雷尼替丁产品——FDA的这一应对措施似乎显示，雷尼替丁这一大品种可能面临在美国的退市。

在宣布全部召回雷尼替丁之前——据赛柏蓝梳理FDA官网信息，自2018NDMA事件之后，FDA已经公布19起NDMA相关的召回。

比如今年1月，FDA网站曾发布三则NDMA相关的召回通告——涉及产品包括尼扎替丁胶囊、雷尼替丁片、雷尼替丁胶囊。

雷尼替丁的NDMA风波最早开始于2019年9月。

据赛柏蓝查询，FDA最早在2019年9月13日发布声明，提醒雷尼替丁样品中发现NDMA。随后，加拿大、韩国、印度、意大利的药品监管机构也就NDMA杂质问题表态。

据不完全统计，此前，诺华、GSK、赛诺菲、梯瓦、瑞迪博士等多家药企已经对雷尼替丁进行召回。

其实，除雷尼替丁外，二甲双胍、缬沙坦都因N-二甲基亚硝胺（NDMA）陷入过风波。

公开资料显示，NDMA是N-亚硝基二甲基胺，属于一种亚硝胺杂质——根据实验室测试的结果，NDMA被归类为可能的人类致癌物，同时NDMA是一种已知的环境污染物，存在于水和食物（包括肉、奶制品和蔬菜）中。

所有人均会暴露于一定水平的NDMA。FDA和国际科学团体并不认为摄入低水平会导致伤害。NDMA在美国的可接受摄入限度为96ng。

长期暴露于高出可接受水平的基因毒性物质如NDMA可能会增加患癌风险，但持续70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的药品的人并不会增加患癌风险。

在世界卫生组织下属机构国际癌症研究机构2017年10月公布的致癌物清单中，将NDMA归为2A类致癌物质。

据了解，N-亚硝基二甲胺急性中毒可引起肝脏损伤、血小板计数下降、转氨酶浓度升高，还包括头痛、发烧、呕吐、腹痛、分散性皮下出血、嗜睡、恶心、腹泻等症状。

另外，长期摄入较小剂量的N-亚硝基二甲胺也会显著提高肝癌风险。

雷尼替丁，又名呋喃硝胺，为强效组胺H2受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和卡巴胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性。

雷尼替丁临床上可以用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和其他引起胃酸分泌过多的疾病。

公开资料显示，雷尼替丁最早是由约翰·布拉德肖所在的Allen &Hanburys有限公司开发，原研公司是葛兰素史克，最早于1981年10月在英国上市。

随着欧盟和美国，两个全球范围内的主流医药市场的停止使用，雷尼替丁这个昔日大品种的前路无疑被覆上了暗淡的阴影。

值得注意的是，除向所有雷尼替丁生产商发出函件要求其从市场上撤回其产品外，FDA还建议服用OTC雷尼替丁的消费者停止服用其持有的所有片剂或液体，并适当处置，不再购买。

FDA方面此前称，有多种已批准药物可用于与雷尼替丁相同或类似治疗用途，但没有相同的NDMA风险。

截至目前，FDA检测尚未在法莫替丁、西咪替丁、艾司奥美拉唑、兰索拉唑和奥美拉唑中发现NDMA。

就NDMA杂质的控制问题，国内也多次予以关注。

12月9日，中国药典委发布《关于盐酸雷尼替丁及其制剂国家药品标准修订草案的公示》和《关于枸橼酸铋雷尼替丁、枸橼酸雷尼替丁片、枸橼酸雷尼替丁胶囊国家药品标准修订草案的公示》，提出对雷尼替丁相关的药品标准进行修订，雷尼替丁标准拟增加NDMA杂质控制。

国家药监局发布的《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》要求，申请人应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质控制在安全限度以下。

文章综合整理自GMP办公室和赛柏蓝公众号