通讯员  陈晨   审校  王坚   辑  谢亚男

      2019年3月22日，华山花园里盛开的除了一树一树灿烂的春花，还有一株Family tree。第四季华山神内“Case of month”如期在复旦大学附属华山医院花园大厅举行。沿袭以往风格，本期病例分享通过全英文病例汇报、提问答疑及分析讨论的方式，让年轻医生们体验一场知识饕餮盛宴。

      此次病例讨论会由王坚教授主持，陈晨医生分享，吕传真教授、卢家红教授、陈嬿教授点评，吸引了众多神经内科医师、进修医生及研究生参加。上午10点30分，查房准时开始。陈晨医师用流利的英文将病史娓娓道来，病史介绍后的稍许停顿，给了大家根据临床特征推测诊断的思考时间。

      “一个五十岁起病的慢性进行性Parkinsonism合并痴呆及脑叶出血的53岁女性，家族史呈现常染色体显性遗传，同时符合这五大临床特征，大家倾向的诊断及需要鉴别的诊断是什么？”王坚教授留有悬念，参会人员也露出疑惑表情。杨琦医生凭借长期的血管组临床工作经验，发表了精彩推论，认为需要考虑脑淀粉样血管病（CAA）。王坚教授提醒该患者有家族史，而且患者50岁起病，与CAA的高发年龄相比偏年轻。运动障碍组年轻医生周新月凭借对基因相关运动障碍疾病的精湛知识，提出需要考虑SNCA和MAPT突变引起的Parkinsonism。王坚教授随即指出，患者有脑叶出血，而SNCA及MAPT突变未有引起脑叶出血的报道。      随后陈晨医生结合该家族先证者的临床特征进行了层层递进的分析。患者家族中最为突出的临床表现为帕金森症候群（Parkinsonism）合并痴呆，需要考虑同时具有这两种临床主征的六大类疾病：特发性帕金森病的痴呆（PDD）、伴有痴呆的继发性帕金森病（血管性帕金森病VP、药物引起的帕金森病DIP、正常颅压脑积水NPH等）、常染色体显性遗传的家族性帕金森病（SNCA、LRRK2突变等）、伴有不典型症状的基因相关帕金森病（GBA、PRKN、ATP13A2等突变）、其他神经退行性疾病（路易体痴呆DLB、进行性核上性麻痹PSP、不同基因型的额颞叶痴呆FTD、皮质基底节变性CBD等）、其他运动障碍疾病（亨廷顿病HD、尼曼皮克病C型、原发性家族性脑组织钙化PFBC等）。加上起病年龄为50岁左右的限制后，早发性基因相关帕金森病、以少动强直为主的亨廷顿病因为起病年龄较轻而被首先排除。进一步加上常染色体显性遗传的家族史，可以排除特发性帕金森病、继发性帕金森病、散发的神经退行性病变、常染色体隐性遗传的帕金森病及其他运动障碍疾病。最后加上脑叶出血症状，仅存的常染色体显性遗传的帕金森病、额颞叶痴呆、原发性家族性脑组织钙化均被排除。我们鉴别诊断列表中，竟然无一疾病同时符合这位患者的五个临床特征。

      现场观众发出一阵不安的唏嘘。此时王坚教授给出了基因诊断的结果：该患者携带有PSEN1一个错义突变，ACMG评级为可能致病（likely pathogenic）。PSEN1编码presenilin-1蛋白，是家族性早发性阿兹海默病（AD3）的致病基因，呈常染色体显性遗传。携带者一般起病年龄在45-55岁左右，临床表现为进行性痴呆，常合并血管壁淀粉样蛋白沉积引起的脑出血。以帕金森症候群（Parkinsonism）为首发症状的PSEN1突变患者也已见诸病例报道。大家纷纷表示，在此病例的诊断中，首发症状为Parkinsonism具有极强的干扰性，如果仅仅考虑运动障碍疾病极易导致漏诊。

      对于此局面，王坚教授提出了二代测序（NGS）及分子显像的重要性。在2015年推出的MDS的PD最新诊断标准中，绝对排除项最后一条为“存在明确可导致帕金森综合征或疑似与患者症状相关的其他疾病，或者基于全面诊断评估，由专业医师判断其可能为其他综合征，而非帕金森病”。因此识别并确诊具有Parkinsonism表现的其他疾病对于帕金森病（PD）的诊断具有决定性意义。但是疾病的表型千差万别，某些表型很隐匿，仅仅依靠临床医生的经验和查体往往很难诊断。王坚教授援引MDS大会上来自梅奥医学中心的数据表示，专家根据临床症状的组合从而正确诊断罕见遗传病的比例，远远低于二代测序检出基因异常从而确诊疾病的比例。因此，熟悉疾病临床特征，掌握二代测序的指征和结果解读技术可能是未来神经科医师的必备技能。

      吕传真教授对王坚教授本场提及的一个隐匿表型的病例感触颇深。该病例的诊断为共济失调毛细血管扩张症，但毛细血管扩张并非出现于眼球而在耳廓内侧，易被大多数医生忽略。这类表型隐匿的疾病却在二代测序中无处遁形。卢家红教授表示：此次病例分享拓宽了运动障碍疾病的诊断思路，临床工作中除了善用二代测序及分子显像等非传统诊疗工具之外，既往要求的基于疾病表型的诊断技能也仍然极为重要。陈嬿教授再次强调了对于二代测序结果的解读技能，对位点致病性的专业判读是准确诊断的必备条件。

      随着三位教授的点评，此次的病例分享也逐渐接近尾声，整个过程学术氛围浓郁也不乏幽默，新诊疗方法的应用提示我们对于医学知识的更新要时刻关注，要不断学习，才能跟上步伐。在这样的学习氛围中，也让我们期待下月的Case更加精彩。