血管组 董漪

西洛他唑是可通过抑制磷酸二酯酶，特别是对PDEⅢ的抑制，阻碍血小板内cAMP降解，达到抑制了血小板聚集的作用；阻碍血管内cAMP降解，可促进血管扩张的作用；阻碍血管平滑肌内的cAMP降解，可抑制血管平滑肌细胞增殖，从以上三条途径防止血栓形成和血管阻塞。1988年西洛他唑由日本大冢公司设计并上市， 1999年被美国FDA 批准上市。分别于2007年缺血性卒中预防中西洛他唑与阿司匹林比较研究（CASISP）及2010年西洛他唑卒中二级预防研究（CSPS)研究证实，西洛他唑在预防非心源性缺血性卒中再发的方面优于阿司匹林，且在小血管闭塞引起的脑梗死，伴有白质病变的脑梗死以及合并糖尿病的脑梗死等亚型的优势更大。

   2019 国际卒中年会上公布了CSPS.COM的结果，联合西洛他唑的双联抗血小板治疗能否在非急性期高危卒中患者中减少卒中再发，且不增加出血风险。CSPS.COM是一个基于日本多中心的随机开放标签研究，纳入了2013-2017年的非心源性卒中患者，发病时间在8-180天，患者年龄18-85岁，且在随机时仅仅予以单联抗血小板（阿司匹林或者氯吡格雷）治疗。高危患者的定义为：1）≥50%颅内血管狭窄；2）≥50%颅外血管狭窄；3）2个以上血管危险因素（a. 年龄≥65岁，b. 糖尿病，c. 高血压， d.慢性肾病， e. 周围血管病， f. 吸烟， g.既往卒中，h.既往心脏疾病史）。上述三个标准中至少符合一个。

   对照组采用了阿司匹林75-100mg，或者氯吡格雷 50-75mg； 干预组需再联合100mg bid。研究共计纳入了932例双抗组患者，947例对照组患者，两组基线较为匹配。患者平均年龄为70岁，女性约占28-32%。缺血性卒中史在对照组略多见。

   经过4年随访，双抗干预组卒中事件发生率为4.7%；对照组卒中事件发生率为11.4%，HR 0.49（95% CI 0.31-0.76）, P=0.001。因此联合西洛他唑的双联抗血小板治疗可在慢性卒中高危患者中减少卒中再发。

    在次要终点事件方面，联合终点在双抗干预组发生率为6.2%，对照组为21.4%，HR 0.52（95CI% 0.35-0.77），P=0.0008。而安全终点方面，严重出血事件两组间无统计学差异（2.0% vs. 2.7%，HR 0.66(0.27-1.60), p=0.35。颅内出血风险两组之间也无明显差异（HR 0.66(0.27-1.60), p=0.35）。

    因此，CSPS.COM研究证实在慢性卒中患者中，联合西洛他唑的双联抗血小板可显著减少高危卒中患者卒中再发风险，且不增加出血风险。但本研究也存在一些缺陷，比如双抗组有接近1/5的患者因为西洛他唑头痛等副反应而无法耐受，整体样本量也远远小于研究设计，人群仅限于日本人群，慢性期定义较为模糊，8-4年随访时的卒中再发风险未再进行分层分析等。有待于更多其他人群的研究以证实联合西洛他唑的双联抗血小板治疗有效性。

Reference

1. Dual antiplatelet therapy using dilostazol for high risk ischemic stroke： CSPS.COM. 2019 International Stroke Conference