壹生资讯-DDW2024 东方智慧 | 北京协和医院钱家鸣教授肠病团队2项口头报告揭示免疫检查点抑制剂结肠炎相关机制探索

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DDW2024 东方智慧 | 北京协和医院钱家鸣教授肠病团队2项口头报告揭示免疫检查点抑制剂结肠炎相关机制探索

2024-06-07作者：论坛报小塔资讯

原创

2024年美国消化疾病周（DDW2024）于当地时间5月18—21日在美国华盛顿的Walter E. Washington Convention Center举行，来自世界各地的专家学者共同探讨胃肠病学、肝病学、内镜学、胃肠外科等领域的前沿研究及临床实践等学术问题。

北京协和医院消化内科钱家鸣教授肠病团队近年来致力于免疫检查点抑制剂相关不良反应（irAE）相关研究。在“Gut Microbiome – Ally or Foe for Immune Checkpoint Inhibitors”（肠道菌群——免疫检查点抑制剂的盟友还是敌人）主论坛中，钱家鸣教授带领的协和肠病团队2项免疫检查点抑制剂相关结肠炎（IRC）的研究成果受邀进行大会口头报告展示。

周青杨博士做口头报告

首先，北京协和医院消化内科周青杨博士研究生进行了题为“LACTOBACILLUS RHAMNOSUS GG/P40 ENCAPSULED CATIONIC HOST DEFENSE PEPTIDES HYDROGEL PLAY PROTECTIVE ROLES ON IMMUNE-RELATED COLITIS BY INDUCING DIFFERENTIATION AND IMMUNE SUPPRESSION OF REGULATORY T CELLS”（鼠李糖乳杆菌GG/p40蛋白包被于阳离子宿主防御肽水凝胶通过诱导调节性T细胞分化和促进免疫抑制发挥对免疫相关结肠炎的保护作用）的口头报告。

免疫检查点抑制剂（ICI）为恶性肿瘤的治疗带来了里程碑式的突破，但ICI的应用不可避免带来了相应的不良反应，即irAE。irAE是一种由于免疫系统过度激活导致的疾病，而IRC又是irAE中表现最为突出的类型之一。前期研究已发现，肠道菌群与IRC的发生具有密切的关系，特别值得注意的是，乳杆菌属（Lactobacillus）在发生/不发生IRC患者的肠道菌群中表现出较大的差异。

钱家鸣教授、谭蓓副教授团队首先通过探究乳杆菌属中一类自然存在于人体肠道内的益生菌——鼠李糖乳杆菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG, LGG)及其分泌蛋白p40对IRC的保护作用和作用机制。以葡聚糖硫酸钠（DSS）联合抗PD-1单抗和抗CTLA-4单抗腹腔注射构建了IRC模型小鼠，LGG灌胃、p40灌肠均可有效减轻IRC模型小鼠的结肠炎，小鼠结肠LPMC中的CD8⁺T细胞比例显著下降，调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg）比例显著上升，体外试验证实，LGG能够呈浓度梯度效应促进Treg细胞分化。

p40蛋白作为一种蛋白类物质无法通过口服给药起效从而限制其应用，课题组与中国科学院过程工程研究所闫学海研究员合作设计研发可自组装新型阳离子宿主防御肽（CHDP）水凝胶，CHDP包被p40蛋白后具有良好的成胶性能、剪切变稀特性以及自愈合性能；体外试验证明CHDP水凝胶在消化液中的稳定性；小鼠活体成像证实CHDP水凝胶对于结肠炎症部位有靶向黏附效果。

最后，动物试验证明，CHDP包被p40蛋白可避免消化液分解破坏，递送至结肠并靶向黏附结肠炎症部位，通过减轻CD8⁺T细胞浸润发挥对小鼠IRC协同保护作用。

在同一场主论坛中，周青杨博士研究生（共同第一作者）代表该研究第一作者石清雅博士进行了题为“Digital spatial profiling reveals the predictive characteristics in patients with immune checkpoint inhibitor-induced colitis“（数字空间分析技术揭示免疫检查点抑制剂相关结肠炎患者的预测特征）的口头报告。

CD8⁺T细胞的过度激活在irAE的发生中起着核心作用，但目前人们对于IRC的局部免疫学机制和相关诱因尚认知不足。因此，本研究希望通过空间转录组和免疫浸润分析技术，探索IRC发展过程中与CD8⁺T细胞反应相关的转录特征。

课题组通过比较分析ICI治疗后发生/未发生IRC结肠活检标本中圈选23个CD8⁺T细胞富集的感兴趣区域（ROI），根据患者的临床特征分为非irAE组、irAE治疗前组和irAE治疗后组进行数字空间谱分析。通过依次进行加权基因共表达网络分析（WGCNA）、差异基因表达（DGE）分析和蛋白质互作（PPI）网络分析确定枢纽基因（hub gene），并通过外部单细胞RNA-seq数据集验证分析结果，同时进行了免疫浸润分析以进一步验证其潜在机制。

利用上述分析方法，研究者筛选出5个枢纽基因，分别是CLDN3、TFF3、COX5B、ATP5F1B和COX6A1，并通过单细胞RNA-seq外部数据集验证。

研究得出结论，CLDN3和TFF3在维持肠黏膜屏障完整性方面具有关键作用，COX5B、COX6A1和ATP5F1B与线粒体代谢密切相关，而胃肠道上皮细胞的线粒体功能也已被证明对维持肠道健康至关重要。

致谢

北京协和医院呼吸与危重症医学科王孟昭教授团队，中国科学院过程工程研究所闫学海研究员、邢蕊蕊副研究员团队

第一作者简介

通讯作者简介

谭蓓副教授

北京协和医院

北京协和医院消化内科副主任医师，硕士生导师，主任助理

中华医学会消化病学分会青年委员，北京医学会消化病学分会委员&肠病专业副召集人，中华医学会消化分会炎症性肠病学组青年俱乐部委员，中华医学会消化分会炎症性肠病学组内镜俱乐部委员，《中华炎性肠病杂志》青年学术组成员兼特约审稿人。

钱家鸣教授

北京协和医院

北京协和医院消化内科教授，主任医师，博士生导师

曾任中华医学会消化分会副主任委员、常务委员、炎症性肠病学组组长，北京医学会消化病学分会主任委员，中国医师协会消化医师专业委员会会长，2018亚洲IBD联盟会议AOCC主席；

担任《中华消化杂志》中英文版、《中华医学杂志》英文版等多本杂志的副主编，《中华内科杂志》等10种杂志编委，中央保健委员会专家。

承担多项国家级科研项目，牵头制定我国炎症性肠病诊治规范与推广大型公益项目。

中国医学论坛报社将持续追踪DDW2024最新进展，敬请广大读者关注！

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