最近的两项临床试验取得了积极的成果，支持了淀粉样蛋白作为治疗AD的一个有效靶点。Lecanemab，一种人源化单克隆抗体，主要针对β淀粉样蛋白（Aβ）的可溶性原纤维，用于治疗Aβ生物标志物阳性的早期AD患者。CLARITY试验中共有1795名参与者，在接受了18个月的Lecanemab治疗后，结果显示患者的认知下降速度平均降低了27%。Donanemab，另一种靶向大脑淀粉样斑块的抗淀粉样蛋白抗体，在早期AD患者中也显示出了临床获益（TRAILBLAZER-ALZ 2，n=1736）。研究结果显示，在具备低到中等水平tau蛋白病理的患者中，认知改善尤为明显：治疗18个月后，Donanemab可减缓认知衰退约35%。Lecanemab于2023年7月6日获得美国食品与药物管理局（FDA）传统批准，Donanemab目前尚未获得FDA正式批准。

这些临床研究数据有力地证明了抗Aβ免疫疗法在治疗AD方面具有明显的益处，意味着它们已经做好了进入临床实践的准备。尽管如此，新药在真实的临床环境中还面临诸多挑战。两种药物都减少了脑淀粉样蛋白负担，其中Lecanemab第3期试验中68%的受试者清除了淀粉样蛋白，而Donanemab第3期试验中达到了80%。高效的清除作用可能带来的不良事件主要与淀粉样蛋白相关的影像异常（ARIA），发生比例达20%，这意味着对不良事件的监管、淀粉样蛋白清除效率的监测需要依赖频繁的MRI、PET/CT等检查手段。药物的给药方式需静脉注射（每月一至两次），这导致治疗的可及性和方便性降低。因此，优化监测策略和简化给药程序在实际医疗环境中成为迫切需要解决的问题。2023年10月第16届AD临床试验会议上报告，皮下给药Lecanemab的药代动力学、安全性和疗效结果与 CLARITY开放标签延伸期静脉给药结果相当。

随着AD疾病修饰药物的发展和进步，可以预见未来将有大量AD患者、非AD型痴呆患者，以及那些担心自身痴呆风险的人加入到临床服务之中。为了实现公平性并提升服务效率，有必要制定清晰的转诊准则，构建初级社区服务和专业服务之间的紧密联系，形成完整的诊疗路径。对于担心痴呆风险的人群，改善可改变的风险因素为防治AD开拓了一条全新途径。

Tau蛋白是当前AD治疗领域最有潜力的靶点之一，针对tau蛋白表达、转译后修饰、聚集和清除的治疗方法已陆续进入临床试验阶段。这些疗法普遍安全且耐受性好。目前正在进行的大多数tau蛋白靶向治疗试验都是免疫疗法，药物能够靶向细胞内和（或）细胞外的tau蛋白。Tau抗体药物Gosuranemab的Ⅱ期临床试验TANGO结果显示，Gosuranemab虽然能够有效降低脑脊液（CSF）中tau蛋白水平，但与安慰剂相比，任何剂量的Gosuranemab并未改善对神经元中的tau蛋白聚集（PET），而且未观察到统计学显著的治疗效益。反义寡核苷酸（ASO）可以减少蛋白质合成，可能有机会成为AD治疗的替代策略。Mummery 等人的一项Ⅰb期试验中，观察到ASO治疗显著减少了脑脊液中的tau蛋白的表达水平，这是针对tau的首个ASO临床试验研究，虽然它是否能够转化为临床改善尚待观察，但对于神经退行性疾病的治疗新策略具有广泛深远的影响。

Tau蛋白相关的神经退行性疾病，包括AD和额颞叶痴呆等，其特征是神经元和胶质细胞中过度磷酸化和错误折叠的tau蛋白积累。蛋白磷酸酶2A（PP2A）通过去磷酸化tau蛋白起调节作用，在tau病理中其活性降低已被证实。Eteläinen等人发现利用PREP抑制剂KYP-2047激活PP2A诱导自噬途径，从而促进tau的降解和清除，实现PP2A活性的正常化。该化合物降低了tau在tau病理模型小鼠中的积累，并改善了认知功能障碍。研究揭示了PP2A活性降低与tau病理的关联，并提供了利用PREP抑制剂来增强PP2A活性的策略，为进一步开发针对tau病理的治疗策略提供了重要基础。 

除Aβ与tau之外，AD的治疗还涉及其他潜在靶点。遗传学证据表明小胶质细胞在防止神经元退化方面发挥着重要作用。Trem2 功能丧失会导致小胶质细胞功能失调，而 Trem2 变异是 AD 最强的遗传风险因素之一。Yoo等报道了在Trem2 突变小鼠 AD 模型中，全身造血干细胞移植可以替代小鼠小胶质细胞，并恢复小胶质细胞功能，研究结果表明小胶质细胞替代治疗是未来AD的可行选择。细胞衰老可能会导致AD，并被认为是治疗该疾病最有前景的靶点之一。一项Ⅰ期开放标签、以概念验证为目的的临床试验针对5例AD患者联合使用了达沙替尼和槲皮素进行治疗，首次显示出治疗安全性良好，并提示炎症水平和Aβ42水平呈现潜在的正向变化趋势。这些初步结果需通过更深入的研究予以进一步验证。

在AD疾病机理多方面的逐渐揭示以及靶向疗法走向临床应用的趋势下，关于AD生物标志物分类和构建基于生物学的AD分期框架的概念演变变得尤为重要。今年阿尔茨海默病国际会议（AAIC）上，美国国立老年研究所和阿尔茨海默病协会建议，将2018年提出的AD诊断框架进行拓展，以使其更具实用性，并且同时适应研究与临床实践。新提议的框架中，引入了最近开发出来的 A、T、(N) 血浆生物标志物，并加入了额外的生物标志物类别“X”，该类别包含炎症/免疫过程的生物标志物，以及非AD共病理的生物标志物。

新的诊断标准也提出了一些在AD研究中有前景但尚未广泛验证的液体生物标志物。MTBR-243是一种新型非可溶性tau聚集物的CSF生物标记物，CSF中MTBR-243与tau-PET和疾病进展密切相关。采用新的诊断框架作为研究向临床转化的起点，未来将需要大量工作以标准化和定量化生物标志物的级别，验证其在临床中的诊断与预测效能。

通过使用具有临床分期的大型队列解读AD中的细胞变化，对于理解AD进展的多样轨迹至关重要。本年度《细胞》（Cell）杂志9月刊同时上线了五项研究，以前所未有的规模利用单核RNA测序（snRNA-seq）和单核ATAC测序（snATAC-seq）技术，构建了迄今最全面的转录组学和表观基因组学图谱，以单细胞水平描述AD的进展，揭示了AD发生发展中特定细胞类型所涉及的机制，被Cell杂志誉为今年AD领域的史诗级研究。

Gazestani等从52例不同程度AD病理的正常压力脑积水（NPH）患者活体的额叶皮层活检中获得了892828个高质量单个细胞核图谱，鉴定了一组特定于早期AD病理的细胞状态，称为早期皮质淀粉样反应，揭示了兴奋性和抑制性神经元改变的不平衡性。Sun等人绘制了AD患者小胶质细胞的转录组和表观遗传状态的深度复杂性。Mathys等基于230万个细胞核分析揭示了AD的细胞特异性进展，将抑制性神经元与认知易损性和适应能力联系起来。晚期AD的细胞核展现了两个引人注目的现象：Dileep等发现AD患者神经元中的镶嵌式基因融合现象增加，富含DNA双链断裂的神经元基因组的稳定性和三维基因组发生改变。Xiong等采用了92例患有和未患有 AD死者前额皮质的850000个细胞核的表观基因组和转录组图谱，进而构建了大脑调控组图谱，发现 AD 风险位点富集于小胶质细胞增强子和特定转录子，晚期 AD 大脑表现出整体表观基因组失调，表明表观基因组侵蚀和细胞身份丧失。

生活方式与AD预防密切相关。贾建平教授团队的一项跨越十年、涉及3万中国人的前瞻性队列研究揭示了6种健康生活方式（健康饮食、规律锻炼、社交、认知活动、戒烟、戒酒）对于减缓记忆力衰退的有效性。研究发现，那些拥有多种健康习惯的人群患痴呆症的风险显著降低。即使个体携带APOE ε4等位基因，在采取健康的生活方式时也能减缓记忆力下降的速度。

久坐行为与心血管代谢疾病和死亡率有关，但其与痴呆症的关联尚不明确。基于大规模前瞻性数据的回顾性研究发现长时间久坐行为增加痴呆症风险，每天久坐 10 小时及以上，痴呆症风险显著升高。在一项针对有痴呆症家族史、超重且认知功能未损害的65岁以上老年人群体进行的随机对照试验中，共有604名参与者接受了为期三年的MIND膳食干预或对照饮食（轻度热量限制）。研究结果显示，与对照饮食相比，MIND膳食模式对认知功能的影响并无显著差异。但两种饮食模式的整体认知评分均有改善。