作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组 汤晗 苏娅

三、研究结果

研究者通过VB-001处理外周血单个核细胞并进行核糖核酸（RNA）测序，发现相较于对照组，VB-001处理后CD14⁺CD16⁺单核细胞中炎症相关基因和白细胞迁移相关基因表达显著下调，其中下调最明显的是CCR2基因。 

CCR2是趋化因子CCL2的主要受体，既往多项研究已表明CCL2在卒中后早期促进单核细胞跨BBB迁移，引发炎症反应。研究者通过体外研究发现，在Sdc2敲除的单核细胞中，CCL2-CCR2信号通路无法激活；而在体外BBB模型中，VB-001可阻断CCL2诱导的单核细胞跨BBB迁移。

研究者进一步在ApoE-/-小鼠中进行16周高脂饮食饲养，并建立MCAO模型，在卒中后1 h使用小鼠抗Sdc2单抗（P9）治疗。卒中后24 h氯化三苯基四氮唑（TTC）染色结果表明，P9治疗后梗死体积显著降低，而单核细胞中特异性敲除Sdc2同样可以实现这一效果。

免疫荧光染色表明，P9治疗显著减少了缺血半暗带中Ly6C⁺炎性单核细胞的浸润。

进一步研究发现，对照组5/10的小鼠在梗死核心出现了出血转化，3/13在卒中后24 h死亡；而P9治疗组和单核细胞Sdc2特异性敲除组出血转化的比例分别降低至2/7和1/10，P9治疗组24 h死亡的比例为1/8，单核细胞Sdc2特异性敲除组卒中后24 h无死亡。

此外，研究者发现P9治疗组和单核细胞Sdc2特异性敲除组小鼠白介素（IL）-31水平均显著下降，而既往研究表明血清IL-31与血肿体积相关⁴，提示IL-31可能是抗Sdc2单抗治疗潜在的生物标志物，但具体作用机制及与预后的关系尚需进一步探究。

四、研究结论与意义

综上，本研究通过小鼠缺血性卒中和体外BBB模型发现，除了既往报道的减轻脑水肿和梗死体积，抗Sdc2单抗还可以减少炎性单核细胞在脑内的浸润，降低IL-31水平，减轻外周和中枢炎症反应，并减少出血转化、降低死亡率。

目前基于啮齿类和非人灵长类动物的临床前研究已表明，抗Sdc2单抗可通过脑血管内皮细胞、炎性单核细胞多个靶点发挥神经保护作用，治疗窗可延长至24 h或以上，且均未发现严重的副作用，提示其可能具有较高的临床转化价值。值得注意的是，目前研究样本量较小、随访时间短，因此抗Sdc2单抗是否可以改善长期预后尚不明确。人源化抗Sdc2单抗VB-001治疗缺血性卒中的Ⅰ期临床试验预计于2026年秋季启动，其研究结果有望为缺血性卒中神经保护领域带来新的突破。

1. Keller-Pinter A, Gyulai-Nagy S, Becsky D, et al. Syndecan-4 in Tumor Cell Motility. Cancers (Basel). 2021 Jul 1;13(13):3322. 

2. Corti F, Ristori E, Rivera-Molina F, et al. Syndecan-2 selectively regulates VEGF-induced vascular permeability. Nat Cardiovasc Res. 2022 May;1(5):518-528.

3. Ruiz VY, Calderon TM, Leon-Rivera R, et al. Single-cell analysis of CD14+CD16+ monocytes identifies a subpopulation with an enhanced migratory and inflammatory phenotype. Front Immunol. 2025 Feb 20;16:1475480. 

4. Liu J, Li X, Qu J. Serum IL-31 is related to the severity and 3-month prognosis of patients with Intracerebral hemorrhage. Medicine (Baltimore). 2024 Feb 2;103(5):e35760.