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我遇到的病例：免疫检查点抑制剂治疗后免疫相关脑炎

2023-11-30作者：论坛报沐雨资讯

非原创

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作者：温州医科大学附属第一医院陈为安

男性，75岁，乙肝肝硬化史40余年，肾功能不全史数年，20年4月行肝癌切除术，术后应用甲苯磺酸多纳非尼片0.2 QD，22年发现多发肺转移，23.4胸部CT提示肺转移进展，始用替雷利珠单抗针200 mg，共三次，最后一次于23.6.5完成。

患者6.14日中午出现寒战、发热，最高37.9摄氏度，15时出现四肢乏力，反应迟钝，并恶心，呕吐数次。次日来我院急诊，查头颅CT及血常规、生化、血氨等检查无殊，15日18时，出现痫性发作一次，言语不能，神经急诊接手，当于当晚完成头颅MRI检查，报告：脑内散在腔梗灶。16日入院。

入院查体：神志模糊，查体配合，无眼球异常活动、颈软，四肢可活动，张力增高，未引出病理征。全身可见弥漫性红色斑丘疹。

23.6.15头颅MRI抑水相示脑内斑片状多发病灶，累及中脑、脑桥，双侧颞叶内侧面，丘脑、基底节区及幕上白质，弥散无明显高信号灶。而23.5.23兄弟科室头颅MRI平扫相对干净。因此这些病灶即责任病灶。

其实内心的第一反应就是PD-1药物副作用，皮疹更增加说服力，直觉这东西很是玄乎，但有一点是肯定的，直觉来源于大量的临床实践。

从影像分布范围看：脑炎如乙脑、登革热、自身免疫性脑炎，理论上的神经梅毒，兄弟科室多次住院，梅毒自然不用考虑，6月天自是乙脑的季节，我们就大撒网检查，相关抗体，NGS都给安排上。

有同志提出可逆性后部白质脑病可能，的确患者存在慢性肾功能不全、靶向药物用药史，患者血压不高，从未见过双侧颞叶内侧面病灶的PRES，你没见过不代表没有。嗯，的确如此，但需要结合临床，PRES症状大都一过性，预后良好。

23.5.23相对正常的头颅MRI

23.6.15发病时影像

全身皮疹皮肤科会诊考虑药物性皮炎，停可疑药物，加甲强龙针40 mg ivgtt QD。

入院第三天，患者意识障碍加重，呈昏睡状态，但体温恢复正常，相关检查结果陆续呈现：腰穿压力175 mmH2O,WBC 1/μl蛋白3919 mg/L，糖与氯化物无殊。血及脑脊液自免脑抗体阴性，血清抗MOG抗体1：32阳性，NGS检出EB病毒序列数2。

EBV可以无视，抗MOG抗体阳性呢？不能确定是否责任抗体，治疗相似。于是启动丙球及甲强龙针500 mg ivgtt QD，治疗有效，至6.24日神志转清，皮疹消退，渐恢复正常饮食。

6.26日复查头颅MRI：中脑桥及双侧丘脑病灶消失，而双侧基底节区及半卵圆中心广泛抑水相高信号，弥散等信号。幸好患者病情好转，至30日恢复至发病前状态，粗测智能无明显下降，出院。

23.6.26影像

门诊继续泼尼松并减量，至7.19复查头颅MRI，大部分病灶消失，仅侧脑室后角遗留病灶，继续应用泼尼松共2个月，停用。

23.7.19影像

综合患者2个月内4次影像学检查，呈现病灶从无到有，十天之内达峰，一月之内基本消散的过程。首先PRES可以排除，症状过重，持续时间过长，影像分批出现，病灶分布不符合。其次，是不是抗MOG抗体相关疾病呢？一个新的表型？影像过快消失，不支持。故诊断：免疫检查点抑制剂治疗后免疫相关脑炎。

讨论

程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1），PD-1与其配体PD-L1或PD-L2结合可减弱T细胞抗原受体信号，抑制T细胞激活。因此，通过阻断PD-1/PD-L1等免疫检查点信号传导可恢复被肿瘤抑制的机体免疫功能，使机体对肿瘤细胞产生高效的免疫应答。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的使用重塑了肿瘤的治疗，已在多种恶性肿瘤的治疗中显示出巨大的应用前景，成为治疗癌症的一种强有力的新手段。目前已上市的ICIs包括以下3类：靶向PD-1的Pembrolizumab、Nivolumab、Cemiplimab等，靶向PD-L1的Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab，以及靶向CTLA-4的Ipilimumab。随着ICIs在临床应用的推广，其所引起的免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents，irAEs）也日益引起关注。irAE最常见于皮肤、胃肠道、肺和内分泌腺，也可累及神经、心血管、肾脏和眼等器官系统，其中神经系统不良事件（neurologic adverse events，NAEs）在ICIs治疗中相对少见，但却是最难发现的irAEs之一。NAEs可分为中枢神经系统和周围神经系统不良事件，表现为周围神经病、脑病、重症肌无力等多种疾病形式。严重的NAEs可危及生命。

多个大样本临床研究发现，ICIs治疗后免疫相关NAEs（immune-relatedNAEs，irNAEs）的发生率为1%~5%。最常见的NAEs包括重症肌无力、脑炎/脊髓炎、吉兰-巴雷综合征（GBS）和非感染性脑膜炎。ICIs诱发的irNAEs具有一定的ICIs选择性，比如重症肌无力常见于抗PD-1/PD-L1治疗者，而CTLA-4和PD-1抑制剂联合治疗导致非感染性脑炎/脊髓炎的报道更多。重症肌无力患者经常伴有肌炎和/或心肌炎，又称重叠综合征，这类患者的死亡风险极高。irNAEs通常发生于ICIs治疗早期。梅奥诊所和皇家马斯登医院的数据显示，从开始ICIs治疗到irNAEs发作的中位时间是3个疗程。此外也存在延迟免疫相关事件（delayed immune-related events，DIRE）。有学者报道了5例患者于停止免疫治疗几个月或几年后发生累及神经系统的DIRE。大多数DIRE病例以复发/缓解为特征，具体表现包括急性脑病、神经结节病和GBS。

目前，irNAEs的诊断尚未形成统一标准，目前主要基于对自身免疫性神经系统疾病的经验做出判断。ICIs相关脑炎的症状多样，鉴别诊断复杂。Graus等提出的自身免疫性脑炎鉴别诊断指南可能有助于评估和诊断ICIs所致的免疫介导性脑炎。NCCN肿瘤临床实践指南也提供了对ICIs治疗副反应的管理建议。在外周型NAEs中，与肌炎、重症肌无力以及二者的重叠综合征相关的病例报告，临床诊断研究较少，鉴别难度较大。值得注意的是，irNAEs发生可能是肿瘤对ICIs治疗反应的积极预测因子。一项单中心回顾性研究发现，发生irNAEs患者的肿瘤客观缓解率（ORR）为70%，中位生存期长达45.7个月，而未发生ir-NAEs患者的中位生存期则为11.2个月。在另一个有关抗PD-1治疗后irNAEs的多中心回顾性病例系列报告中，40例发生irNAEs的肿瘤患者的ORR高达90%。

irNAEs的治疗目前尚无相关临床指南，治疗决策很大程度上取决于临床判断和经验。轻度非特异性的神经系统症状（如头痛）通常不需要治疗或仅进行对症支持，可要求患者自我监测和定期随访。根据不良事件通用术语标准（CTCAE），对于1~2级的NAEs，如轻度的脑膜炎和周围神经病变，NCCN指南建议保留免疫疗法，并密切观察，依据症状发展情况决定是否启用免疫调节治疗；对于3~4级的NAEs（如重度的重症肌无力、GBS、横贯性脊髓炎等），应永久停止免疫治疗，并针对不同症状进行针对性治疗。目前的主要治疗手段仍限于对症、类固醇皮质激素、IVIG、PLEX等，且多为个案报道。

因此，未来有必要针对ICIs引起的irNAEs开展前瞻性临床研究，一方面阐述这类特殊不良事件在标准支持治疗下的临床“自然”转归，另一方面考察或比较非特异性和靶向性免疫调节治疗对发生irNAEs肿瘤患者临床结局的影响。

来源：我遇到的病例

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