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2025年7月，复旦大学附属肿瘤医院药剂科主任刘继勇教授领衔团队，在国际知名综合性学术期刊Science Advances（影响因子 12.5）发表重要研究成果：其团队研发的工程化仿生纳米递药系统 TP-siRC@tHyNPs，成功实现对肺转移性黑色素瘤的精准靶向治疗，不仅显著提升药物疗效，还大幅降低毒副作用，为这一恶性肿瘤的精准治疗开辟新路径。
发现临床困局，肺转移性黑色素瘤基础研究亟待突破
恶性黑色素瘤是恶性程度最高的一种皮肤肿瘤，它以发展迅速、转移能力强为显著特点，其中肺转移是最常见的远端转移类型。目前，临床上所采用的化疗、放疗、免疫治疗及分子靶向治疗等手段，普遍存在治愈率低、预后差、易耐药等临床困局，患者生存质量亟待改善。
“中药雷公藤来源的天然小分子化合物雷公藤甲素（TP）虽具备强效抗肿瘤活性，但其临床应用受到如下三大瓶颈制约。”刘继勇教授表示，水溶性差导致递送困难、治疗窗窄易引发毒副作用、代谢速度快、易被肿瘤组织清除。刘继勇团队进一步研究后发现，肺转移性黑色素瘤中高表达的 CYP3A4 酶会加速 TP 代谢，进一步削弱其疗效。因此，如何延长 TP 半衰期并实现肿瘤靶向递送，成为实现 “增效减毒” 的关键，这不仅是基础研究的难点，也是破解科学问题的一个着力点。
通过技术创新，仿生纳米系统“双管齐下”，突破研究瓶颈
刘继勇教授领衔团队针对性地设计了融合工程化外泌体与阳离子脂质体的杂合纳米系统 TP-siRC@tHyNPs。刘继勇教授说：“这个系统的核心优势体现在三大方面。”
第一个优势是实现精准靶向，研究团队通过构建稳定表达肿瘤坏死因子受体 DR5 单链抗体（DR5-scFv）的工程化 293T 细胞，使其分泌的外泌体（DR5-Exo）天然携带靶向分子，可特异性识别肿瘤细胞表面高表达的 DR5 受体，显著提升递药系统在肺部转移灶的富集效率。第二个方面是实现了高效的协同递送， DR5-Exo 与包载 TP 和 CYP3A4-siRNA 的脂质体进行膜融合，实现 “药物 + 基因” 双重递送。“CYP3A4-siRNA 可有效抑制肿瘤组织中 CYP3A4 酶的活性，使 TP 半衰期延长高达 58 倍，从根源解决药物快速清除问题，”刘继勇教授强调。第三个方面是基于前两方面的基础，形成了“双管齐下”抗肿瘤的机制，主要表现在该系统不仅通过 DR5-scFv 与 TP 协同激活肿瘤细胞凋亡信号（如 Caspase 级联反应、线粒体通路激活等），还能诱导免疫原性细胞死亡标志物释放，促进树突状细胞成熟及抗原提呈，并逆转肿瘤相关巨噬细胞极化（从促瘤 M2 型转为抗瘤 M1 型），全面激发机体抗肿瘤免疫应答。
重磅研究成果，揭示安全性与有效性，获得“双重保障”
在动物实验中，TP-siRC@tHyNPs 展现出优异的治疗效果与生物安全性。据刘继勇教授介绍，在肺转移黑色素瘤小鼠模型及患者来源异种移植（PDX）模型中，该系统可显著减少肺部结节数量，对 PDX 肿瘤的抑制率达 80% 以上，且能有效延长模型动物的中位生存期。在药物安全性方面，通过降低药物在正常组织的非特异性分布，该系统大幅缓解了游离 TP 对心、肝、肾等器官的毒副作用。28 天连续给药实验显示，动物器官未出现显著病理损伤，验证了其良好的长期耐受性与生物相容性。
“上述结果为TP-siRC@tHyNPs的临床前转化应用提供了有力的安全性与有效性支撑。”刘继勇教授对于未来的成果应用充分期待：“本研究构建了一种融合工程化外泌体与脂质体的功能化杂合膜纳米递药系统TP-siRC@tHyNPs，实现了雷公藤甲素与CYP3A4-siRNA的协同递送，不仅延长了TP的体内半衰期，还达到了DR5-scFv与TP双通路协同抗肺转移性黑色素瘤的目的。本研究有望为延长TP半衰期提供有效策略，为功能化仿生递药系统的设计提供实验基础，也为抗转移性黑色素瘤的药学研究提供方法借鉴。”
复旦大学附属肿瘤医院顾永卫、李爱雪、曾垣烨为第一作者，刘继勇教授为通讯作者。
据了解，刘继勇教授团队长期从事基于临床需求的新型抗肿瘤药物递送系统研究，取得了多项创新性成果，以通讯作者在Drug Resist Update、Sci Adv、Adv Sci、Biomaterials、Acta Pharm Sin B、J Control Release、J Nanobiotechnol、ACS Appl. Mater. Interfaces等国际重要刊物上发表论文。团队研发的预防“炎—癌”转化的2项发明专利实现成果转化，合同金额1000万元，形成广泛的学术影响力和临床价值。
通讯员丨复旦大学附属肿瘤医院 吉顺荣 王广兆
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