代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种以肝脏脂肪过度蓄积为特征的慢性肝病。全球超过三分之一的成年人受其影响，使之成为21世纪严峻的公共卫生挑战之一。

迄今仅有Resmetirom获批用于MASLD的临床治疗，因此亟需探索更多有效干预以提升人群健康水平。肠道菌群失衡被认为是MASLD发生与进展的关键始动因素之一，靶向肠道微生态、促进其稳态恢复正成为新的治疗策略。

既往研究表明，抗性淀粉（RS）作为一种天然来源的、在小肠中不易被消化吸收的特殊类型淀粉，能够在进入大肠后被肠道微生物菌群发酵，可通过调节肠道菌群和菌源性代谢物水平治疗MASLD（Cell Metabolism，2023）。然而，个体间疗效存在明显差异，部分人群呈现低响应，为此，研究团队进一步针对RS疗效异质性展开研究。

研究者从前期完成的一项RS干预MASLD的随机、平行对照临床试验中，筛选完成4个月40 g/d RS干预并可评估疗效的受试者纳入分析。

基于既往研究显示肝内甘油三酯含量（IHTC）相对下降30%与肝组织病理学改善相关，研究者据此将受试者分为高响应者（干预后IHTC相对下降≥30%）和低响应者（干预后IHTC相对下降＜30%），发现约30%受试者呈低响应。除了肝内脂肪含量，与低响应者相比，高响应者在肝功能、肥胖相关指标等方面的改善均更为显著。

为验证上述发现，研究者又开展了一项为期4个月的多中心单臂RS临床干预试验，按相同标准区分高、低响应者后，结果与前述临床试验一致。

研究者进一步从多组学层面探索影响疗效异质性的潜在基线特征，发现基线肠道菌群在介导个体对抗性淀粉干预的异质性反应中起核心作用。基线普雷沃氏菌（Prevotella）在低响应组高丰度，且Prevotella与IHTC改善幅度负相关，提示Prevotella是介导RS干预低响应的关键基线菌之一。

而在Prevotella基线高丰度人群中，若基线同时存在假小链双歧杆菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum, B. pseudocatenulatum），可促进RS干预后的IHTC下降。

研究者进一步通过人-鼠粪便菌群移植，在因果层面证实基线菌群差异可介导RS干预疗效异质性。结合宏基因组分析、细菌共培养和小鼠单菌干预实验，研究者揭示了其中的微生态机制：Prevotella可通过抑制RS降解菌水平、减少RS利用和BCAA的降低、从而削弱RS干预疗效。

研究者从RS高响应者中分离了一株新型B. pseudocatenulatum菌株——将其命名为B. pseudocatenulatum Resistant-starch Response Promoter（B. p RRP01, NCBI accession number: PRJNA1251511），发现其可直接降解RS，增加RS利用，逆转Prevotella基线高丰度引起的低响应。

为推动RS对MASLD的精准干预，研究者基于多组学基线特征通过机器学习构建疗效预测模型，进一步整合基线肠道菌群和临床特征构建简化模型，在两项临床试验中均展现出良好的预测性能。

本研究通过整合两个抗性淀粉干预临床试验，首次揭示抗性淀粉干预MASLD的疗效异质性，并阐明基线肠道菌群在其中的关键驱动作用：关键菌Prevotella和B. pseudocatenulatum通过影响抗性淀粉利用介导疗效差异。通过构建基于基线菌群和临床特征的疗效预测模型，可在干预前区分高、低响应者，实现精准干预。针对低响应者，研究提示补充B. p RRP01菌株可增加抗性淀粉的疗效，作为益生菌与抗性淀粉益生元联合使用，即合生元，为低响应人群提供了一种潜在的疗效改善方案。

该系列工作发现抗性淀粉饮食干预是一种有效、经济且可持续的代谢功能障碍相关脂肪性肝病治疗方式，揭示了抗性淀粉干预的效应机制和疗效异质性机制，为开发基于微生物组的代谢功能障碍相关脂肪性肝病精准治疗提供了新范式，为防控代谢性疾病提供了崭新的思路。