作者：复旦大学附属华山医院神经内科

胡天钰 王坚

2021年，运动障碍疾病领域在靶向责任致病蛋白等疾病修饰疗法的领域有重要的临床试验结果更新。因此，本文结合国际进展以及华山神内运动障碍团队今年的工作，对本领域的一系列重要临床研究进行盘点和总结。

靶向a-synuclein的单抗治疗帕金森病临床试验结果发布：

靶向a-synuclein的单抗治疗是帕金森病疾病修饰疗法探索中最前沿的热点。在MDS(2021)年会上， Cinpanemab单抗（SPARK研究）治疗帕金森病的2期试验结果公布，主要终点指标 (MDS-UPDRS总分)为阴性^[1]。另外一个单抗Prasinezumab(PASADENA研究)的主要终点指标(MDS-UPDRS总分)也没有达标，但在多个次要终点指标、探索性终点指标上有效，仍然应用单抗Prasinezumab治疗帕金森病的另外一项重新设计(包括终点指标)的临床试验PADOVA(IIb研究)立即启动、目前正在进行中。

尼洛替尼治疗帕金森病的临床试验：

尼洛替尼（nilotinib）是一种用于治疗慢性骨髓性白血病的药物，它作为cAbl酪氨酸激酶（一种在神经退行性变模型中被激活的酶）抑制剂，能增强α-突触核蛋白的自噬降解，有望治疗帕金森病^[2]。对帕金森病患者进行的一项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照试验表明，尼洛替尼实际上恶化了运动功能（MDS-UPDRSIII评分）。^[3]试验者因此终止了尼洛替尼的进一步试验。由于尼洛替尼可能没有充分降低脑脊液中α-突触核蛋白的水平，其他cAbl酪氨酸激酶抑制剂正在研究中。^[4]

有临床应用潜力的a-synuclein检测新方法（RT-QuIC）^[5] ：

巴塞罗那大学的研究人员通过对比52名快速眼动睡眠行为障碍患者和40名年龄、性别和随访时间相匹配的健康对照者的脑脊液，发现47名（90%）患者和4名（10%）对照者的RT-QuIC检测呈阳性，其敏感性为90.4%，特异性为90.0%。^[6] 约3年后，52例快速眼动睡眠行为障碍患者中有32例（62%）被诊断为帕金森病或路易体痴呆，其中31例（97%）基线水平的α-突触核蛋白呈阳性。这些发现表明，用RT-QuIC检测脑脊液中的α-突触核蛋白可以准确地识别前驱期潜在突触核蛋白病的个体。

靶向Tau蛋白的单抗治疗进行性核上性麻痹临床试验：

作为最早开展的两个II期此类临床试验，Gosuranemab单抗(PASSPORT研究）^[7]和Tilavonemab(ARISE研究) ^[8]虽然显著降低了脑脊液中tau含量，但作为主要终点指标的临床功能PSPRS评分都没有显著变化。在众多失败告终的神经退行病疾病修饰疗法中又增加了新的案例，值得后续相关临床研究深入思考。

华山神内帕金森病&运动障碍团队2021主要工作盘点

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）治疗帕金森病的实验研究进展^[9]：

华山医院王坚团队研究发现胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物Exendin-4（艾塞那肽）可以有效清除帕金森病模型大鼠脑内过度累积的α突触核蛋白，并显著减轻大鼠黑质-纹状体通路中多巴胺能神经元的损伤，缓解大鼠的帕金森病样运动症状，并且发现Exendin-4可能是通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路进而激活自噬-溶酶体途径来发挥作用的。本研究结果从帕金森病的核心发病机制层面为艾塞那肽的神经保护和疾病修饰作用提供了新的证据。

a-Synuclein分子显像示踪剂的研发进展^[10]：

华山医院王坚团队与复旦大学药学院楚勇团队合作，研究发现了一系列全新化合物可以作为帕金森病核心致病蛋白α突触核蛋白的配体，并且在体外、细胞内和小鼠脑片上验证了该系列化合物与α突触核蛋白结合的敏感性和特异性。鉴于该系列化合物可以高效地通过血脑屏障，本研究结果提示这些化合物可以成为重要的先导化合物，为后续开发更敏感、更高效的α突触核蛋白PET示踪剂打下坚实基础。

新型Tau 蛋白示踪剂18F-APN-1607在进行性核上性麻痹中的临床应用价值^[11]:

华山医院王坚团队和左传涛团队研究发现，与第一代的Tau PET显像示踪剂相比，¹⁸F-APN-1607更适合在PSP（一种以4-R Tau蛋白异常聚集为典型病理改变的疾病）中显像。该研究的成功，为后续PSP不同临床亚型分析、疾病进展研究、Tau蛋白清除和疾病修饰治疗等工作奠定了扎实的基础。该研究是是PSP神经影像队列（PSPNI）的首个研究成果。

携带MAPT突变患者18F-APN-1607 tau PET显像研究^[12]：

华山医院王坚团队和左传涛团队协助利用第二代tau蛋白显像示踪剂18F-APN-1607，对7位携带MAPT突变患者脑内tau蛋白的沉积情况进行了横断面及纵向分析。结果发现：尽管7位患者的临床表型存在异质性，但在所有病例中都观察到了高对比度的示踪剂信号，且tau蛋白沉积的解剖位置与每位患者的临床表型之间存在一定关联；在随访研究中，随着患者临床表型的加重，tau蛋白在脑内的沉积模式也相应有所加重，提示18F-APN-1607 tau PET对于检测和长期随访tau蛋白的沉积模式具有巨大潜力。

复旦大学附属华山医院王坚团队牵头帕金森病国际多中心新药临床试验启动：

2021年8月26日，华山医院神经内科王坚教授团队牵头的国际多中心IIb临床试验“随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心、剂量滴定研究，评价AM006用于治疗未使用左旋多巴的早期帕金森病患者的有效性和安全性”于华山医院虹桥院区正式启动，并于2021年9月10日完成全球首例受试者入组。AM006 是一款新型非麦角类多巴胺受体激动剂，与现有同类药物比较，前期数据显示其对多巴胺 D2 和 D3 受体具有更加平衡的激动作用，副作用相对少。王坚教授团队此次牵头该国际多中心临床试验，为中国研究者在帕金森病新药研究中发挥更大贡献做出积极探索。

主要参考文献：

1. Lang A, Siderowf A, Macklin EA, et al. Cinpanemab in early Parkinson’s disease: phase 2 SPARK study results. International Parkinson and Movement Disorder Society Virtual Congress 2021: Sept 17–22,2021: 408 (abstr).

2. Hebron ML, Lonskaya I, Moussa CE. Nilotinib reverses loss of dopamine neurons and improves motor behavior via autophagic degradation of α-synuclein in Parkinson’s disease models. Hum Mol Genet 2013;22: 3315–28.

3. Simuni T, Fiske B, Merchant K, et al. Efficacy of nilotinib in patients with moderately advanced Parkinson disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurol 2021; 78: 312–20.

4. Kwon SH, Kim S, Park AY, et al. A novel, selective c-Abl inhibitor, compound prevents neurodegeneration in Parkinson’s disease. J Med Chem 2021;64: 15091–110.

5. Bargar C, Wang W, Gunzler SA, et al. Streamlined alpha-synuclein RT-QuIC assay for various biospecimens in Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Acta Neuropathol Commun 2021; 9: 62.

6. Iranzo A, Fairfoul G, Ayudhaya ACN, et al. Detection ofα-synuclein in CSF by RT-QuIC in patients with isolated rapid-eye-movement sleep behaviour disorder: a longitudinal observational study. Lancet Neurol 2021;20: 203–12.

7. Dam T, Boxer AL, Golbe LI, et al. Safety and efficacy of anti-tau monoclonal antibody gosuranemab in progressive supranuclear palsy:a phase 2, randomized, placebo-controlled trial. Nat Med 2021;27: 1451–57.

8. Höglinger GU, Litvan I, Mendonca N, et al. Safety and efficacy of tilavonemab in progressive supranuclear palsy: a phase 2, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2021; 20: 182–92.

9. Bu LL^#, Liu YQ^#, Shen Y^#, Fan Y, Yu WB, Jiang DL, Tang YL, Yang YJ, Wu P, Zuo CT, Koprich JB, Liu FT*, Wu JJ*, Wang J*: Neuroprotection of Exendin-4 by Enhanced Autophagy in a Parkinsonian Rat Model of alpha-Synucleinopathy. Neurotherapeutics. 2021,18:962-978.  

10. Bian J, Liu YQ, He J, Lin X, Qiu CY, Yu WB, Shen Y, Zhu ZY, Ye DY*, Wang J*, Chu Y*. Discovery of styrylaniline derivatives as novel alpha-synuclein aggregates ligands used for PET tracers. Eur J Med Chem 2021;226:113887.  

11. Li L, Liu FT, Li M, Lu JY, Sun YM, Bao WQ, Chen QS, Li XY, Zhou XY, Guan YH, Wu JJ, Yen TC, Jang MK, Wang J*, Zuo CT*, and the Progressive Supranuclear Palsy Neuroimage Initiative (PSPNI). Clinical utility of 18F-APN-1607 tau PET imaging in patients with progressive supranuclear palsy. Mov Disord 2021. 36:2314-2323  

12. Zhou XY^#, Lu JY^#, Liu FT, Wu P, Zhao J, Ju ZZ, Tang YL, Shi QY, Lin HM, Wu JJ, Yen TC, Zuo CT*, Sun YM*, Wang J*. In Vivo 18F‐APN-1607 Tau Positron Emission Tomography Imaging in MAPT Mutations: Cross‐Sectional and Longitudinal Findings.  Mov Disord 2021. .