本研究揭示了一种能够靶向破坏肠道巨噬细胞屏障的气单胞菌新亚种MTB，并发现其通过分泌膜孔形成毒素气溶素（aerolysin）损伤巨噬细胞，从而促进肠道炎症发生。该研究提示，巨噬细胞屏障破坏可能是UC炎症启动的重要早期事件，并为探索新的诊断和治疗靶点提供了重要线索。

2025年11月20日，南京大学医学院附属鼓楼医院研究团队的最新研究成果在线发表于《科学》（Science）杂志。研究发现，在部分溃疡性结肠炎（UC）患者肠道中存在一种能够产生穿孔毒素并损伤巨噬细胞的气单胞菌新亚种，被命名为巨噬细胞毒性细菌（macrophage-toxic bacteria，MTB）。研究结果提示，该菌及其毒力因子可能在UC炎症发生过程中发挥重要驱动作用。

由于病因不明，现有治疗手段无法根治UC，有重症患者通过结肠切除来缓解症状，但术后副作用大、复发率高。因此，探寻UC的致病原因，是攻克这一疾病的关键。研究人员观察到，在炎症发生前，UC患者肠道内的巨噬细胞数量明显减少。通过小鼠模型实验证实，预先清除巨噬细胞会使肠道对化学性损伤（如DSS诱导肠炎）的易感性增加。这些结果提示，巨噬细胞屏障受损可能是UC炎症发生的重要早期事件。

为探寻可能导致巨噬细胞功能受损的因素，研究人员对UC患者粪便样本进行培养分离和功能筛选，从中鉴定出一种气单胞菌属细菌。该菌具有独特的肠道定植能力，能在肠道内潜伏并反复激活，或可解释UC病程的迁延不愈。进一步研究表明，该菌能够产生一种膜孔形成毒素—气溶素（aerolysin）。体外实验结果显示，该毒素可直接损伤巨噬细胞，其对巨噬细胞的毒性明显高于对肠上皮细胞的毒性，这一特点与UC早期黏膜免疫屏障受损的特征相一致。

为验证MTB致病性，研究人员构建了小鼠模型。感染MTB后，小鼠出现与人类UC患者相似的症状和病理变化。若预先清除巨噬细胞，则无此作用。结果证实，巨噬细胞是MTB的关键攻击靶点。研究人员通过构建气溶素基因缺陷菌株进一步验证其作用，结果显示，缺失气溶素后细菌诱导炎症的能力明显下降，表明该毒素是MTB的重要毒力因子。

临床样本分析进一步发现，UC患者粪便中MTB的检出率明显高于健康对照人群，并且在部分患者的肠道组织中检测到了气溶素蛋白表达。基于这一发现，研究人员开发了针对气溶素的中和抗体，并在动物模型中进行了初步验证。实验结果显示，该抗体能够显著减轻MTB诱导的肠道炎症，提示靶向气溶素可能成为一种潜在的治疗策略。

综上，该研究揭示了一种能够靶向破坏肠道巨噬细胞屏障的细菌及其毒力因子，并提示其可能在UC炎症发生过程中发挥重要作用。气溶素及MTB有望成为UC诊断和治疗的潜在靶点，靶向毒素的中和抗体以及针对该菌的精准杀菌策略（如噬菌体治疗）可能为UC治疗提供新的思路。

溃疡性结肠炎（UC）作为一种病因未明、迁延难愈的肠道疾病，长期以来其治疗策略局限于控制炎症反应，犹如治标不治本。南京大学医学院附属鼓楼医院团队的这项研究，首次将UC的病因指向了一种特定的致病菌——气单胞菌新亚种MTB，为理解该疾病的发生发展提供了全新的理论框架，堪称炎症性肠病研究领域的范式突破。

该研究的核心贡献在于精准锁定了疾病发生的起始事件。团队通过细致的临床观察发现，在UC患者肠道上皮尚无明显炎症迹象时，黏膜下的巨噬细胞屏障已然缺失。这一颠覆性的发现提示，免疫屏障的崩溃而非上皮细胞本身，是肠黏膜破坏的起点。基于这一洞见，研究者如同侦探般追踪到了能特异性杀伤巨噬细胞的毒素——气溶素，并成功分离出产生该毒素的MTB菌。实验证明，巨噬细胞对气溶素的敏感性是肠上皮细胞的20至80倍，完美解释了为何在疾病极早期仅见巨噬细胞受损。通过构建基因敲除菌株，研究严谨地验证了气溶素是MTB致病的充分必要条件，构建了从“细菌定植-毒素释放-靶细胞破坏-疾病发生”的完整因果链条。

这项工作的临床转化潜力巨大且清晰。流行病学调查显示，UC患者中MTB检出率高达72.15%，远高于健康人群的11.52%，为病因关联提供了有力的人群证据。更重要的是，研究团队前瞻性地探索了干预策略，证明抗气溶素中和抗体在小鼠模型中不仅能预防疾病发生，还能有效治疗已建立的肠炎。这提示未来UC治疗可能从广谱的抗炎转向精准的“抗菌”或“抗毒素”治疗，例如开发特异性中和抗体、噬菌体疗法等。这不仅为饱受疾病折磨的患者提供了根治的可能，也为药物研发开辟了全新的方向。该研究是临床问题牵引、基础研究突破的典范，彰显了团队的原创性研究能力。

长期以来，对于UC的疾病起点问题，学界多聚焦于肠道上皮屏障的破坏。然而，团队在前期研究中注意到，在许多尚未出现溃疡和炎症的区域，位于上皮下方的巨噬细胞却已大量消失，那么这是UC的更早期的病理生理特征吗？

验证这一猜想的过程充满艰辛但也满载乐趣。为了找到导致巨噬细胞死亡的元凶，团队决定从患者粪便中进行逐步筛选发现，近半数UC患者的样本能高效杀死巨噬细胞。复杂的蛋白纯化和质谱鉴定锁定了关键毒素——气溶素。当用这种毒素处理小鼠肠道时，团队惊喜地重现了人UC的早期病变：巨噬细胞屏障消失，而上皮依然完好。这一刻，团队意识到，他们可能真的触碰到了疾病的本质。

接下来对致病菌的明确又是一场艰难但有趣的探索。由于产气溶素的MTB菌在肠道菌群中可能并非优势菌群，分离纯化工作异常困难。团队经过无数次培养、筛选和鉴定，最终成功分离出这一气单胞菌新亚种。通过对菌株气溶素基因敲除以及动物模型的研究验证，团队完美地证实了这一假想。

这项研究的成功，离不开南京大学医学院及附属鼓楼医院等多中心的协同攻关。从临床观察到基础研究，再回到临床转化，抗气溶素中和抗体的显著疗效为未来的新药研发带来了曙光。

王烨 博士

第一作者&通讯作者

南京大学医学院附属鼓楼医院 消化内科博士后

研究方向为消化系统炎症性疾病及病原学研究，聚焦于胆囊、肠道等器官的炎症发生机制与致病菌鉴定。近年以第一作者或共同第一作者在领域顶刊发表论文十余篇，包括Science （2025）、Front Microbiol（2025）、Hepatol Commun（2024）、J Clin Invest （2022）、PNAS(2022)等。

朱敏生 教授

通讯作者

南京大学医学院教授，博士生导师

曾任南京大学模式动物研究所所长、江苏省细胞与发育生物学会理事长

主要研究方向为平滑肌生理学、肠道致病菌。曾首先在系统生物学水平较系统阐明平滑肌收缩行为的调控模式、发现顽固性便秘致病菌、溃疡性结肠炎的致病菌，并开发出噬菌体疗法。主持科技部973课题、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金医学原创探索计划等。以通信作者发表数十篇科学论文，其中包括Science （2025）、JCI（2022）、PNAS（2025，2022，2015）、Nature Med （2013）、Gastroenterology(2008，2013)、JACI（2018）、Nature Communication（2016）、Genome Biol(2016)等。获国家科技进步奖二等奖1项（排名2）。

王雷 教授

通讯作者

南京大学医学院附属鼓楼医院

消化内科主任

江苏省消化内科质量控制中心主任

南京市消化内科医疗质量控制中心主任

主任医师，教授，博士生导师

中华医学会消化内镜学分会委员

江苏省医学会消化内镜分会候任主任委员

南京医学会消化内镜分会主任委员

曾获国之名医·优秀风范奖，南京市第九届十佳医生

主要研究方向聚焦消化道疾病人工智能辅助诊断和消化道疾病的分子机制及转化研究，成功开发多项AI辅助诊断模型，牵头研发的ERCP手术机器人取得100%成功率，多项技术领跑国内外。近年在npj Digital Medicine、EBioMedicine、Gut、Nature Communications等国际顶级杂志发表高质量论著，第一及通讯作者发表论文200余篇，申请专利十余项，承担国家自然科学基金面上项目及专项研究项目2项。

南京大学医学院朱敏生教授团队，围绕重大胃肠道疾病的病因学解析及其根治性干预策略开展系统研究，与南京大学医学院附属鼓楼医院消化科王雷教授团队长期开展紧密合作。双方充分发挥“临床—基础”深度融合优势，以临床问题为导向，将患者样本研究、动物模型实验与分子机制解析相结合，逐步建立从临床观察到机制研究再到干预策略探索的研究体系。联合团队综合运用遗传学、微生物学、免疫学和生理学等多学科交叉方法，重点解析肠道微生态与宿主免疫互作机制。经过长期积累，团队在肠道致病菌识别、毒力机制解析及免疫屏障调控等方面形成了明显优势，为开发针对特定致病菌的精准微生态干预策略奠定了重要基础。

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！