患者男性，71岁。2020年8月因“反复咳嗽咳痰伴头痛10天”至我院就诊。

癌胚抗原（CEA）：33.69ng/ml。

2020.08.03 胸部增强CT：右肺上叶占位，肺CA可能，周围阻塞性炎症，检查结果如下：

2020.08.05 PET-CT：右肺上叶近肺门软组织肿块，FDG代谢增高，远端伴小片状致密影，考虑右上肺癌伴远端阻塞性炎症；多发淋巴结（纵隔、右肺门）、脑内多发结节、T11椎体，FDG代谢增高，考虑多发转移可能，检查结果如下：

2020.08.05头颅MR3T：颅内多发类圆形强化灶，考虑脑内多发转移瘤，检查结果如下：

2020.08.05行CT引导下右肺穿刺活检术，病理结果显示：（肺穿刺）腺癌。

右肺腺癌Ⅳ期（cT2bN2M1）；ECOG：2分。

2020.08.08、09.04化疗第1-2周期。ECOG 1分。

基因检测结果：ERBB2-扩增。

头颅MRI平扫（2020.09.28）：颅内多发结节-肿块样异常信号，考虑脑内多发转移瘤，较前部分缩小，部分病灶周围水肿灶较前减轻；胸部CT平扫（2020.09.25）：右肺上叶占位，肺CA可能，病灶较前2020.08.01稍减小，周围阻塞性炎症。

影像学检查结果如下，评估：SD（缩小）。

2020.09.28、10.20化疗第3-4周期；出院后1周再次出现头痛；头颅MRI（2020.10.26）示：颅内多发异常信号，考虑脑内多发转移瘤，病灶较2020.09.28进展，建议头颅MR增强检查，结果如下：

2020.11.09开始行全脑放疗，计划DT：PGTVm 54Gy/2.7Gy/20F，PTV 40Gy/20F；胸部CT平扫（2020.11.25）：右肺上叶占位，肺CA可能，病灶较前2020.09.25相仿；头颅MRI（2020.12.15）：右侧枕叶强化结节，右侧额叶、左侧顶叶内侧面小强化结节影，均考虑脑内转移瘤，较2020-10-26水肿明显好转；2020.12.16化疗第5周期。影像学检查结果如下：

2021.01口服吡咯替尼（400mg qd）治疗；2021.03于放疗科行肺部原发病灶放射治疗；影像学检查结果如下：

2021.07.01行伽玛刀治疗，靶区数量位置：左侧顶叶、左侧顶枕叶、左侧枕叶、右侧颞叶共6处病灶，边缘剂量15+15+15+15+16+16Gy 中心剂量：30+30+30+30+32+32Gy等剂量曲线使用。患者于2021.7.24、2021.08.20、2021.09.16、2021.10.20予“信迪利单抗 200mg d1”治疗4周期，同时口服吡咯替尼，期间复查评估SD。CEA变化结果如下：

影像学检查结果如下：

2021.12.08、2022.01.08予“维迪西妥单抗120mg d1，d14 q28d”治疗2周期，联合安罗替尼（12mg po，d1-14，q21d）治疗；影像学检查结果如下，2周期评估PR。

2022.02.11、2022.03.21予“维迪西妥单抗120mg d1，d14 q28d”治疗第3、4周期，联合安罗替尼（12mg po，d1-14，q21d）治疗。目前持续随访中，CEA变化结果如下：

NSCLC患者抗HER2治疗疗效差强人意，ADC药物问世有望突破治疗瓶颈

HER2基因异常NSCLC患者往往预后较差，生存期较一般患者更短^[1]，目前尚无针对NSCLC患者HER2靶点的靶向药物获批。纵观众多抗HER2在研药物，如阿法替尼、吡咯替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1及DS-8201等，多集中在HER2基因异常≥二线治疗，且疗效均不理想^[2]。由此可见，HER2突变NSCLC治疗临床中仍有巨大的需求未被满足。

抗体药物偶联物（ADC）类药物兼具小分子药物强大的杀伤力和单抗高度的靶向性^[3]，且相比二代抗HER2 ADC药物，DS-8201和RC48等新一代抗HER2 ADC类药物不仅具有经典靶向和细胞毒性作用，还因其细胞毒素分子通透性强而具有旁路杀伤作用，可发挥更强大的杀伤肿瘤效应^[4]。DESTINY-Lung01研究显示^[5]，DS-8201治疗经治HER2突变晚期NSCLC有持久的抗肿瘤活性。DS-8201-A-J101 Ib期研究表明，T-DXd治疗HER2低表达晚期乳腺癌中位无进展生存期（mPFS） 达11.1个月，中位缓解持续时间（mDOR） 为10.4个月^[6]。可见，ADC等新型抗HER2治疗药物，有望为患者带来进一步获益。

我国自主研发的新一代ADC类药物——维迪西妥单抗，联合治疗为患者带来获益曙光

合理的ADC联合治疗可增强ADC活性，目前探索的联合策略主要有“+免疫疗法”及“+抗血管生成药物/TKI”。同时抑制HER2和VEGF蛋白表达对降低HER2和VEGF表达水平有协同效应^[7]，临床前研究表明，T-DM1联合来那替尼治疗的缩瘤效果较T-DM1单药更持久^[8]。新一代ADC药物维迪西妥单抗联合TKI有望实现更佳疗效！

本例患者ERBB2扩增，经化疗和免疫治疗后，给予2周期维迪西妥单抗联合安罗替尼治疗后，取得了PR，为患者带来了更多新的生存机会。目前患者持续随访中，PFS已超过18个月，期待这一方案能继续为HER2基因异常NSCLC患者带来获益。

继往开来，不断探索

目前，一项评估维迪西妥单抗对HER2过表达或突变的晚期NSCLC患者疗效和安全性的Ib期研究正在开展中^[9]，期待结果公布，可为HER2基因异常NSCLC患者带来更多治疗选择。本患者通过维迪西妥单抗联合抗血管生成治疗获得较好疗效，也增强了临床在联合治疗方面的信心，希望随着未来更多联合方案的探索，可更好造福于HER2基因异常NSCLC患者人群。

参考文献：

[1] Offin M, et al. Frequency and outcomes of brain metastases in patients with HER2-mutant lung cancers. Cancer. 2019 Dec 15;125(24):4380-4387. 

[2] Yu X, et al. HER2-Altered Non-Small Cell Lung Cancer: Biology, Clinicopathologic Features, and Emerging Therapies. Front Oncol. 2022 Mar 29;12:860313.

[3] Hafeez U, et al. Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy. Molecules. 2020 Oct 16;25(20):4764.

[4] Rinnerthaler G, et al. HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Mar 5;20(5):1115.

[5] Li BT, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251.

[6] Modi S, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.

[7] Tai W, et al. Inhibition of breast cancer cell growth and invasiveness by dual silencing of HER-2 and VEGF. Mol Pharm. 2010 Apr 5;7(2):543-56.

[8] Li BT, et al. HER2-Mediated Internalization of Cytotoxic Agents in ERBB2 Amplified or Mutant Lung Cancers. Cancer Discov. 2020 May;10(5):674-687.

[9]ClinicalTrials.NCT04311034