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团队：孙婧雪 乔虹
单位：哈尔滨医科大学附属第二医院
病例介绍
患者，女，19岁，于2023年7月20日就诊于内分泌科。主诉：消瘦13年伴缺乏第二性征发育。
患者13年前无明显诱因出现消瘦，渐进性加重，伴食欲不佳，无腹痛、腹泻，并逐渐于成长过程中发现第二性征发育不良，表现为腋毛、阴毛未长出，眉毛纤细，双侧乳房未发育，较正常同龄女性身高矮，体力及臂力差，无听力障碍。伴关节疼痛，曾就诊于外院，经系统检查后未明确病因，给予对症治疗。今为求进一步诊治来我院就诊。病程中饮食、睡眠尚可，二便正常。
特发性关节炎：患者4岁时出现手指各关节轻度肿胀，伴晨僵。辗转于各医院就诊，10余年前于外院诊断为幼年特发性关节炎，曾使用口服激素、免疫抑制剂、生物制剂等治疗。8年前患者出现高血压危象及肝肾功能不全，停用全部药物至今。
鱼鳞病：患者出生后4个月发现全身皮疹，未特殊用药。患者母亲诉患者幼年应用激素期间皮肤白皙，停用激素后逐渐出现全身皮疹，伴脱屑，常于饮食不良时加重。
虹膜炎（见图1）：患者6岁时无明显诱因出现右眼结膜充血伴视力下降，曾就诊于外院诊断为双眼虹膜炎，13年间陆续应用阿托品眼膏、醋酸泼尼松龙滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液、氯替泼诺混悬滴眼液等药物治疗，最终于2022年于外院诊断为双眼葡萄膜炎、双眼继发性青光眼、双眼并发性白内障。拟行手术治疗，但经多学科会诊考虑患者肾功能不全，全麻手术前后可能需要联合透析，患者家属顾虑手术风险拒绝手术，于是给予调整用药后滴眼治疗。
患者曾疑诊Blau综合征。
图1 患者眼部照片（拍摄于2021年）
父亲患双眼虹膜炎，当前未进行治疗，已失明。
足月顺产，出生体重3 kg，无窒息史。
婴儿期母乳喂养，按时添加辅食，既往补充过钙剂。
2个月抬头，6个月会坐，1岁4个月独立行走，现患者就读于大学，智力发育正常，体力较同龄人差。
体温36.0℃，脉搏100次/分，呼吸16次/分，血压107/72 mmHg。身高148 cm，体重32 kg，体质指数（BMI）14.6kg/m²。上部量66 cm，下部量82 cm，指尖距134 cm。
关节：肘、腕、指间关节屈曲变形。
皮肤：周身皮肤粗糙，皮疹，伴轻度脱屑。腹部皮肤色素沉着明显，齿龈、掌纹未见色素沉着。
毛发：无腋毛，汗毛细弱。
乳房：双侧乳晕颜色浅，未触及乳腺发育。
会阴部：皮肤颜色浅，无阴毛，大小阴唇无明显发育。
余查体无明显异常。
肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）21 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）38 U/L，白蛋白30.5 g/L。
肾功能：肌酐（Crea）481 μmol/L，尿素（Urea）27.3 mmol/L，尿酸（UA）464 μmol/L。
血脂：甘油三酯（TG）3.78 mmol/L。
免疫学指标：RF、ANA谱、抗CCP抗体、抗O抗体无明显异常。
内分泌系统相关指标
促肾上腺皮质激素（ACTH）13.1 pg/ml（6.0～40.0 pg/ml）。
皮质醇（COR）：8:00 450.15 nmol/L（286.94～728.38 nmol/L）；16:00 421.82 nmol/L；24:00 278.75 nmol/L。
随机醛固酮与肾素比值（ARR）＞300，肾素活性（PRA）2.27 ng/（ml·h），血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）4.61 ng/ml，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）43.4 ng/ml，醛固酮（ALD）1302 pg/ml。
甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）2.92 pmol/L（3.70～6.93 pmol/L），游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）10.79 pmol/L（11.61～21.41 pmol/L），促甲状腺刺激激素（TSH）7.341 µIU/ml（0.51～4.94 µIU/ml），甲状腺球蛋白抗体（TGAb）＜1.3 IU/ml（0～4.5 IU/ml），甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）＜28 IU/ml（0～60 IU/ml）。
生长激素（GH）：3.16 ng/ml（0.06～5.00 ng/ml）。
胰岛素样生长因子-1（IGF-1）：23.1 ng/ml（75～850 ng/ml）。
性激素：卵泡刺激素（FSH）3.84 IU/L，黄体生成素（LH）0.29 IU/L，雌二醇58.43 pmol/L，孕酮＜0.159 nmol/L，催乳素374.4 mIU/L，睾酮0.05 ng/ml。
甲状旁腺功能：甲状旁腺素（PTH）3.2 pg/ml（8.7～79.6 pg/ml），钙2.25 mmol/L，磷2.11 mmol/L，碱性磷酸酶（ALP）161 U/L，维生素D（25OHD）5.3 ng/ml。
糖化血红蛋白5.2%
双手正位X线摄片
双手关节略屈曲，左右环指近指尖关节及右手2、3掌指关节对位欠佳。双侧尺桡骨骨骺未闭合完全，骨骺线密度略高，毛糙，双侧关节间隙变窄（见图2）。
图2 患者双手正位X线摄片
胸部、腹部、盆腔CT
双肺透过度降低，肺纹理增粗，成磨玻璃样改变；双肺局限性透亮度增高区；双肺少许斑索；多发结节样病变，边界不清，较大者截面长径约13 mm；纵隔、双侧腋窝多发小淋巴结；双侧胸膜局限性增厚。
肺动脉干稍宽，最大直径约25 mm。
心包区条形影，心室可疑稍大，心缘旁小淋巴结。
肝脏密度弥漫性稍低；局部密度片状稍低，边界不清。
胆囊壁略毛躁，胆囊密度不均。
脾脏略饱满；胰腺实质密度均匀，局部形态略饱满。
腹腔、腹膜后多发稍增大淋巴结。
双肾高密度影，较大者长径4 mm；双肾弥漫性密度减低；右肾小低密度影，长径约5 mm。
左肾上腺增粗，右肾上腺略不规则。
盆腔积液；膀胱壁稍厚；子宫区体积略小。
阑尾走形区稍高密度内容物。
腹腔部分血管可以屈曲稍粗。
妇科超声
子宫：大小20 mm×15 mm×24 mm，形态小，前位；宫腔内膜线状回声；肌层回声均匀。
子宫颈：长径15 mm，前后径11 mm。
左卵巢：大小19 mm×12 mm，未见明显卵泡。
右卵巢：大小20mm×12mm，内可见两个卵泡回声，较大者直径约5mm。
双侧附件区未见明显异常回声肿块。
乳腺超声
右侧乳头深方可见范围约24 mm×7 mm×33 mm圆盘状低回声为主腺体样结构，CDFI：血流信号分布未见明显异常。
左侧乳头深方可见范围约为26 mm×7 mm×30 mm圆盘状低回声为主腺体样结构，CDFI：血流信号分布未见明显异常。
双侧腋窝未见明显异常肿大淋巴结。
甲状腺及颈部淋巴结超声
甲状腺未见明显异常，弹性成像未见明显异常渲染区。
左侧锁骨上窝多发淋巴结显示，右侧颈部未见明显异常肿大淋巴结。
垂体磁共振成像（MRI）
垂体薄，垂体高径约为2.5 mm，垂体信号较均匀。垂体柄居中，视交叉未见受压。鼻窦内见长T1和长T2信号。
诊断思路及依据
患者曾疑诊Blau综合征。Blau综合征以肉芽肿性关节炎、葡萄膜炎、皮炎三联征为特征，其发病率极低，全世界儿童中患病率不足百万分之一。
该患者出生后不久即出现全身性皮疹伴脱屑症状；4岁时初次出现手指各关节轻度肿胀及晨僵，当时被诊断为幼年特发性关节炎；6岁时新增虹膜炎。综合这些先后出现且相对独立的临床表现，高度提示为 Blau综合征的典型症状。
Blau综合征是一种由NOD2基因突变引起的单基因自身炎症性疾病。NOD2基因突变致使机体免疫系统异常反应，进而引发上述一系列症状。
Blau综合征患者通常因慢性炎症持续进展而出现多系统受累，病情复杂且预后较差。因此，通过基因检测精准筛查患者是否存在NOD2基因突变，对于明确 Blau 综合征的临床诊断、评估患者治疗预后至关重要。
为了全面评估患者的遗传背景，明确是否存在Blau综合征或其他潜在的遗传性疾病，笔者对患者及其父母进行了外周血全外显子组测序。结果显示，患者及其父亲样本中均检测到NOD2基因的c.1147G＞C突变，属于意义未明突变位点（VUS）。结合 NOD2基因突变与 Blau 综合征的致病关联性，以及患者的临床表型，最终确诊为Blau综合征。
结节病
同样表现为肉芽肿性炎症，但多累及肺部、淋巴结及皮肤，罕见儿童起病，且无NOD2基因突变。
幼年特发性关节炎
患者幼年曾被误诊为幼年特发性关节炎，但幼年特发性关节炎通常不合并葡萄膜炎及皮肤病变，且免疫学指标（如抗CCP抗体）常阳性。
继发性内分泌异常
需要排除长期激素治疗导致的内分泌紊乱，但患者已停用激素8年，且内分泌异常持续存在，需要进一步排查其他原因。
临床表现
关节炎、虹膜炎、皮炎三联征。
遗传学证据
NOD2基因突变（c.1147G＞C），结合家系调查（父亲携带相同突变）。
排除性诊断
通过实验室检查及影像学检查排除其他自身免疫性疾病、感染性疾病及代谢性疾病。
患者特殊情况分析
患者的影像学和实验室检查结果揭示了其多内分泌腺受累的复杂临床情况，包括甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、皮质醇节律异常、醛固酮水平升高、垂体功能减退。同时，患者合并肾功能不全；影像学检查提示肺部和肝脏异常、肾脏异常及多个区域的淋巴结增大。
多内分泌腺受累的原因可能有以下几方面。
Blau综合征是一种以全身系统性炎症为特征的常染色体显性遗传病，其慢性炎症状态可能对内分泌系统产生广泛影响，导致多内分泌腺功能异常。
这种慢性炎症可能通过两方面影响内分泌功能：
① 免疫介导的机制：慢性炎症和免疫系统激活可能对腺体组织造成损伤或功能抑制，进而影响激素分泌；
② 直接侵蚀和纤维化：慢性炎症可能导致内分泌腺体的直接损伤、纤维化或腺体结构异常，从而干扰其正常功能。
实验室结果显示，患者肌酐（481 umol/L）、尿素（27.3 mmol/L）显著升高，提示其肾功能严重受损。慢性肾功能不全可导致钙磷代谢紊乱，从而使PTH继发性升高。然而，该患者PTH降低，且钙离子水平处于正常范围内，因此甲状旁腺功能异常可排除肾功能不全的继发因素。
患者在PTH和维生素D均较低的情况下，血钙水平却处于正常范围。这可能是在慢性肾功能不全晚期，虽然PTH降低和维生素D缺乏使钙的摄入和骨钙释放减少，理论上血钙水平应下降，但由于肾脏对钙的排泄能力明显减弱，钙的流失也随之减少，部分患者血钙水平得以暂时维持在正常范围内。此外，低转化性骨病导致骨骼中钙的代谢整体减慢，也有利于血钙的暂时稳定。
慢性炎症可能扰乱肾上腺轴功能，导致皮质醇水平升高。慢性疾病状态下，身体常处于应激状态，进一步施加了对下丘脑—垂体—肾上腺轴的压力，造成皮质醇和醛固酮分泌异常。
为明确高醛固酮血症的原因，我们进行了盐水负荷试验，发现该患者盐水负荷前醛固酮水平为896 pg/ml，负荷后醛固酮水平为637 pg/ml，患者在盐水负荷试验后出现一过性水钠潴留症状，静推速尿后缓解。
然而，出现水钠潴留症状后，患者及其母亲考虑到患者存在肾功能不全，坚决拒绝使用增加肾脏负担的药物或治疗手段，导致后续无法通过卡托普利试验、小剂量地塞米松负荷试验、戈那瑞林激发试验等方法充分评估其内分泌腺受累原因。
瘦素是由脂肪细胞分泌的激素，主要作用是调节食欲和能量平衡。瘦素水平与体脂含量密切相关，低水平瘦素可能会影响下丘脑—垂体—性腺轴，导致性激素分泌异常，进而影响第二性征的发育。
患者的BMI为14.6 kg/m²，预估其瘦素水平会相应降低。遗憾的是，我们没有对患者的瘦素水平进行检测，因此仅可猜测其多内分泌腺受累表现和瘦素水平过低相关。
治疗矛盾及诊治中的不足
在该患者的诊疗过程中，我们通过详细的病史采集、实验室检查和影像学检查，以及遗传学检测，最终确诊了Blau综合征。患者的病史复杂，涉及多系统、多器官的受累；家族史调查显示其父亲也患有虹膜炎并失明，这提示家族性遗传疾病的可能性；通过全外显子组测序，我们发现了NOD2基因的c.1147G＞C突变，为确诊Blau综合征提供了关键证据。
目前，关于Blau 综合征合并多内分泌腺受累的病例报道极为有限。因此，该患者所出现的多个内分泌轴功能异常与 Blau 综合征之间是否存在继发关系，亟待深入研究。
从病理机制来看，Blau综合征导致的慢性炎症可能通过免疫介导和直接侵蚀两种机制影响多个内分泌腺体的功能。此外，皮质醇与醛固酮分泌失衡，以及瘦素代谢紊乱等因素，同样可能参与疾病进程，其潜在影响亦不容忽视。
在治疗过程中，患者、家属的参与和决策至关重要。该患者及家属在诊治过程中明确拒绝应用任何可能加重肾脏负担的药物，因此难以进行后续的明确诊断及治疗。诊疗过程中，充分的沟通和共同决策有助于提高治疗的依从性。这些经验将有助于我们在未来的临床工作中更好地应对复杂病例，提高诊疗水平。
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团队介绍
哈尔滨医科大学附属第二医院
哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌代谢病科主任
主任医师、二级教授、博士研究生导师、首届龙江名医
兼任中华医学会罕见病分会常委
中华医学会内分泌学分会委员
中国医师协会内分泌代谢科分会常委
中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组副组长
黑龙江省医学会内分泌分会主任委员
黑龙江省内分泌质控中心主任
黑龙江省罕见病质控中心主任
参编教材9部，主持国家自然科学基金面上项目6项，省厅局级课题10余项，以第一作者或通讯作者发表SCI文章近60余篇，获得黑龙江省科技进步二等奖。
哈尔滨医科大学附属第二医院
哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌代谢病科医生
副主任医师，博士研究生导师
主持国家自然科学基金青年项目
黑龙江省自然科学基金联合培育项目
以第一作者发表多篇国内外高水平文章
版权说明：本文系中国医学论坛报社内分泌学科编委会精心出品，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载请联系【中国医学论坛报今日内分泌】申请授权
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