胆道系统恶性肿瘤（BTC）分为胆管癌（CCA）和胆囊癌（GBC）^[9]，CCA按发生部位分为肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC），ECC以胆囊管与肝总管汇合点为界分为肝门部胆管癌（PCC）和远端胆管癌（DCC）^[10,11]。晚期BTC治疗以化疗为主，靶向及免疫等治疗方式近来也取得喜人进展。

化疗是晚期不可切除/转移性BTC的主要治疗方案。ABC-02研究^[12]表明，吉西他滨联合顺铂（GC方案）相比吉西他滨单药治疗，中位OS分别为11.7个月和8.1个月，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐BTC一线治疗优选GC方案。一项Ⅱ期临床研究^[13]结果显示，白蛋白结合紫杉醇联合GC一线治疗晚期BTC患者，ORR达45%，DCR达84%，PFS达11.8个月，OS达19.2个月。这一成果可为BTC患者一线化疗提供更多选择，但仍有待III期研究进一步验证。今年公布的ABC-06研究^[14]显示，BTC患者GC治疗进展后，可从FOLFOX方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）治疗获益，FOLFOX成为晚期CCA患者二线治疗的标准方案。

目前，对于BTC患者化疗，仍缺乏基于ICC、PCC、DCC进行患者分层的研究，针对ABC-01、ABC-02及ABC-03的事后分析提示，ICC患者相比非ICC患者OS更长，但PCC和DCC由于患者人数较少，尚不足以得出结论^[15]。

近年来，BTC靶向治疗得到快速发展，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族基因作为胆系肿瘤的明星靶点，自培米替尼（pemigatinib）经美国食品和药物管理局（FDA）宣布获批用于FGFR2基因融合/重排的经治晚期胆管癌患者以来，同类药物相关研究也陆续进入人们视线。

FIGHT-202^[16]是一项多中心Ⅱ期临床研究，旨在探索培米替尼用于既往经过≥1线治疗后疾病进展的局部晚期或转移性CCA患者的疗效和安全性，主要研究终点为FGFR2融合或重排CCA队列的ORR。2021 ASCO最新报道结果显示，FGFR2融合或重排队列的ORR达37.0%，中位缓解持续时间（DOR）为8.1个月；中位PFS为7.0个月，中位OS为17.5个月。基于FIGHT-202初期研究结果，开展了一项中国桥接试验^[17]，以评估培米替尼在FIGHT-202研究中的结果是否可推广到既往经治的中国CCA患者，研究终点为FGFR2融合或重排CCA患者的ORR。结果表明，30例疗效可评估受试者中，ORR达50%，DCR为100%；中位PFS为6.3个月。

FIDES-01研究^[18]是一项Ⅱ期研究，旨在评估derazantinibin在携带FGFR2融合的既往经治的局部晚期或转移性肝内胆管癌患者中的安全性和抗肿瘤活性，2021 ESMO报道了队列1（FGFR2融合）最新结果，ORR为21.4%，DCR为75.7%，中位PFS为8.0个月，中位OS为15.9个月；且不良事件发生率低，易管理。

FOENIX-CCA2^[19]是一项II期研究，旨在评估futibatinib用于既往经治的FGFR2基因融合/重排ICC患者的疗效及安全性，2021 ASCO报道显示，所有入组患者ORR达41.7%，中位DOR为9.7个月；中位PFS为9.0个月，中位OS为21.7个月。

ClarIDHy^[20]是一项III期研究，评估ivosidenib对比安慰剂用于不可切除或转移性异柠檬酸脱氢酶（IDH1）突变CCA患者的疗效，2021 ASCO公布最终OS数据，ivosidenib对比安慰剂组中位OS分别为10.3个月和7.5个月，提示ivosidenib可为晚期IDH1突变CCA患者带来临床获益。

众多靶向药物取得的不错进展，使CCA患者治疗有了更多新的选择。未来，随着更多新靶点不断研发，将会更好造福于BTC患者。

免疫治疗时代的到来为广大肿瘤患者点燃了希望之光，BTC也不例外。2021年ASCO和ESMO相继报道了多项免疫检查点抑制剂在一、二线治疗BTC中的新进展。

一线治疗方面，一项II期研究（NCT03951597）^[21]，旨在评估特瑞普利单抗联合仑伐替尼+Gemox化疗（奥沙利铂和吉西他滨）一线治疗局部晚期/转移性ICC患者的疗效和安全性，主要研究终点为ORR。结果显示，特瑞普利单抗联合仑伐替尼+Gemox化疗具有较好疗效，且安全性可耐受，ORR达80%，DCR达93.3%，中位PFS为10.0个月，中位DOR为9.8个月，中位OS未达到，12个月OS率为73.3%。另一项Ⅱ期研究（NCT04361331）^[22]评估了特瑞普利单抗联合仑伐替尼用于晚期ICC一线治疗的疗效，主要研究终点为ORR。结果表明，中位随访时间6.9个月时，ORR为32.3%，DCR为74.2%，中位DOR、PFS、OS尚未达到，6个月OS率为87.1%。这一联合方案为无法耐受吉西他滨化疗的晚期ICC患者提供了新的治疗方法。TCOG T1219试验^[23]是一项评估纳武利尤单抗联合吉西他滨和TS-1（改良GS，mGS）一线治疗晚期胆管癌的Il期研究，主要研究终点为两次连续影像学检查确定的ORR。研究结果显示，ORR为43.8%，中位PFS为9.1个月，中位OS未达到。考虑到PD-L1表达、基因谱及粪便微生物群对疗效的影响，进一步事后分析仍在进行。

二线治疗方面，一项Ⅱ期LEAP-005研究^[24]，评估了帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于既往接受过一线治疗晚期实体瘤患者的疗效，主要终点为ORR及安全性/耐受性。2021 ASCO报道本研究BTC队列结果显示，ORR为10%，DCR为68%；6个月PFS率为57%，6个月OS率为66%。另外一项Ib期研究（NCT03825705）^[25]探索了不同剂量安罗替尼联合TQB2450注射液二线治疗晚期BTC和一线治疗HCC的疗效和安全性，主要终点为最大耐受剂量（MTD）和ORR。2021 ASCO报道了BTC队列初步研究结果，ORR为11.8%，DCR为76.5%，中位PFS为6.0个月，中位OS未达到。REGOMUNE^[26]是一项Ⅱ期研究，评估瑞戈非尼联合阿维鲁单抗用于既往经治的晚期或转移性BTC患者的疗效，主要终点为6个月的ORR。结果显示，ORR为13.8%，DCR为51.7%，中位PFS为2.5个月，中位OS为11.9个月。生物标志物分析表明，PD-L1和/或IDO1高表达的BTC患者更可能从瑞戈非尼联合阿维鲁单抗治疗中获益，未来可针对潜在高获益人群进行此联合治疗方案的进一步探索研究。

目前报道的BTC免疫治疗仍主要集中于II期临床研究（表1），但已初步显示免疫联合化疗或靶向治疗可为晚期BTC患者带来显著获益，尤其是对于一线无法耐受化疗或既往化疗进展的患者，免疫治疗带来了更多延长生存的机会。诚然，相关结果也有待未来更大规模III期研究进一步验证。

表1.  2021BTC免疫联合模式的进展汇总

审批号：MI-LEN-0188-CN

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