心房颤动是最常见的心律失常之一，约20%~30%的缺血性卒中为心房颤动所致，这些卒中通常比其他原因引起的卒中致残率更高。抗凝治疗是预防卒中复发和改善患者预后的关键措施，直接口服抗凝药（DOAC）在房颤相关缺血性卒中后的长期二级预防中非常有效，与维生素K拮抗剂相比可降低约一半的颅内出血风险。卒中后抗凝启动的最佳时机一直存在争议，关键DOAC临床试验排除了近期（7~30 d内）急性缺血性卒中（AIS）患者，尽早启动可能降低心源性栓塞导致的早期卒中复发风险，但也可能增加梗死灶出血转化风险。颅内出血合并房颤患者兼具缺血性卒中高复发风险（房颤相关心源性栓塞）和颅内出血复发风险，而DOAC在该人群中的获益-风险比尚不明确。

近期一些综述以及最近一项荟萃分析表明，在房颤相关的AIS患者中早期启动DOAC可能是安全有效的。为进一步探究抗凝启动时机，伦敦大学研究团队开展了CATALYST荟萃分析研究，共纳入4项随机对照试验，对5441例AIS合并房颤患者[平均年龄77.7岁，女性45.4%，中位美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分5分]，按DOAC启动时机分为早期组（≤4 d，2691例）和延迟组（≥5 d，2750例），最终5429例患者纳入主要结局分析。主要结局为30 d内复发性缺血性卒中、症状性颅内出血（sICH）或未分类卒中的复合终点。

最终结果表明，30 d复合终点发生率分别是早期组2.1%（57/2683）、延迟组3.0%（83/2746）[调整后的比值比0.70，95%置信区间（95% CI）0.50~0.98，P=0.039]，早期启动可显著降低复合风险。按卒中严重程度、是否接受再灌注治疗（溶栓/取栓）、既往是否抗凝、性别、年龄（≤75岁/>75岁）分层分析，均未发现早期启动DOAC的疗效存在异质性，提示获益在不同临床特征人群中一致。

CATALYST研究表明，对于AIS合并房颤的患者，发病后4 d内启动DOAC，可显著降低30 d内复发性缺血性卒中、sICH或未分类卒中的复合风险，且未增加sICH风险，支持临床实践中尽早启动DOAC治疗。但该研究未纳入极重度卒中（NIHSS>20）、大面积出血转化患者，也未要求对所有患者进行影像学确认复发卒中，存在一定局限性。

PRESTIGE-AF研究为一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期试验，在欧洲6国、75家医院开展，旨在验证DOAC能否在不显著增加复发颅内出血的前提下，降低缺血性卒中风险。研究共纳入319例自发性颅内出血合并房颤患者（中位年龄79岁，女性35%），其均有抗凝指征且改良Rankin量表（mRS）≤4分，在颅内出血发病14 d至12个月内入组，并排除了血管畸形/创伤性颅内出血、计划左心耳封堵的患者。患者随机分为DOAC组（158例）和无抗凝组（161例），中位随访1.4年。研究的共同主要结局为首次缺血性卒中（优效性检验）、首次复发颅内出血（非劣效性检验，非劣效界值风险比<1.735）。

结果表明，DOAC组缺血性卒中的主要结局发生率显著低于不抗凝组（风险比0.05，95% CI 0.01~0.36），DOAC组缺血性卒中发生率为0.83/100名患者·年，不抗凝组为8.60/100名患者·年，DOAC使缺血性卒中事件率绝对降低7.77/100名患者·年，治疗13例患者可预防1例缺血性卒中发生。但DOAC组复发性颅内出血的风险显著高于不抗凝组（风险比10.9，95% CI 1.95~60.72），DOAC组复发性颅内出血发生率为5.00/100名患者·年，不抗凝组为0.82/100名患者·年，DOAC使复发性颅内出血事件率绝对增加4.18/100名患者·年，每治疗24例患者会多导致1例复发性颅内出血（图1）。

PRESTIGE-AF研究表明，对于颅内出血合并房颤的幸存者，DOAC虽能降低缺血性卒中风险，但该获益被显著增加的脑出血复发风险所抵消，提示临床应用须极度谨慎并进行个体化权衡。鉴于研究存在样本量小、随访短及外推性受限等局限，现有证据尚不足以确立最佳预防策略。我们需要通过更大规模研究验证DOAC的风险获益比，并评估左心耳封堵等替代方案的临床价值。