范云教授：因不同临床试验对于免疫相关不良反应的判定存在差异，目前尚缺乏严格的对照研究，因此，关于不同免疫治疗模式的不良反应是否存在差异，尚无法得出十分严谨的结论。已有荟萃分析提示应用PD-L1单抗导致免疫相关肺炎的发生率相比PD-1单抗更低。但是通过不同临床研究的横向比较，可以发现不同的PD-1单抗、PD-L1单抗的免疫相关不良反应总体差异不大。

首先，免疫单药治疗模式下，以业内熟悉的帕博利珠单抗为例，KEYNOTE-024研究作为一项随机、开放标签、对照、Ⅲ期研究，纳入了305例既往未经治疗PD-L1≥50%的EGFR/ALK阴性NSCLC患者，1:1随机接受帕博利珠单抗200 mg q3w或铂类为基础的化疗。研究结果表明，帕博利珠单抗单药治疗免疫治疗相关不良反应发生率为34.4%。而IMpower-110研究报道阿替利珠单抗治疗NSCLC患者的免疫治疗相关不良反应发生率为40.2%。仅从数值上横向比较两项研究，可以发现PD-1单抗和PD-L1单抗在免疫单药治疗模式下的不良反应总体差异不大。

其次，免疫联合化疗治疗模式下，KEYNOTE-407研究报道帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合治疗NSCLC患者的免疫相关不良反应发生率为35.3%。与之相比，ORIENT-12研究报道信迪利单抗+吉西他滨+铂类联合治疗NSCLC的免疫相关不良反应发生率为41.3%。同样地，仅从数值上横向比较以上两项研究，可以发现不同的PD-1单抗在免疫联合化疗治疗模式下的不良反应总体趋势类似。

范云教授：这是一个临床医生高度关注的问题。近年来研究提示免疫联合化疗与单纯化疗相比，不良反应的发生率类似。ORIENT-11研究报道信迪利单抗+化疗一线治疗NSCLC患者的免疫相关不良反应发生率为43.2%，而安慰剂+化疗组为36.6%。KEYNOTE-189研究报道帕博利珠单抗+化疗治疗NSCLC患者的免疫相关不良反应发生率为27.2%，而化疗组为12.9%。由此可见，即使是研究者，有时候也很难鉴别免疫治疗相关不良反应与化疗导致的不良反应。

因此，临床实践中如何在免疫联合治疗中鉴别不良反应是否由免疫治疗引起？目前主要依靠临床经验进行判断，如依据不良反应发生的时间点、发生频率、持续时间、治疗转归等，再进一步结合患者的个体情况进行判断，从而采取个体化的处理方式保障患者的安全。

陶敏教授：随机对照试验（RCT）的纳入标准、试验方案非常严格，而真实世界应用中会考虑部分被RCT排除在外，但是同样有可能获益的患者。例如年龄方面，通常RCT纳入的患者年龄小于70或75岁，但已有研究显示，部分75岁以上、体质尚佳的患者，仍可能从免疫治疗获益，因此，真实世界中我们依然会考虑其接受免疫治疗。另外，在免疫联合治疗方面，真实世界中会依据患者情况进行联合治疗药物或者药物剂量的调整，从而制定个体化的合理治疗方案。

陶敏教授：首先，在不同给药剂量方面，KEYNOTE系列研究进行了很好的探索。最初的KEYNOTE-001研究确定了帕博利珠单抗的最低有效剂量是2 mg/kg。按照2 mg/kg给药，发现患者随着体重的增加，浓度-时间曲线 (AUC) 下面积即药物暴露量有所增加，这意味着仍存在一定增加剂量的空间；而按200 mg固定剂量给药，对低体重的人药物暴露影响较大，对高体重人的暴露影响不大，同时发现200 mg固定剂量耐受性良好，因此，在随后的研究中推荐200 mg固定剂量。在今年ESMO大会上，一项探索帕博利珠单抗剂量的回顾性研究提示，应用100 mg固定剂量与200 mg固定剂量的疗效与不良反应均无明显差异。但该研究纳入病例较少，目前还不足以作为标准进行推荐。

其次，在不同给药周期方面，以往KEYNOTE-001研究提示，帕博利珠单抗q2w与q3w应用，疗效与不良反应差异不大。在今年ESMO大会上，一项帕博利珠单抗不同给药频次治疗实体瘤的回顾性研究，比较了帕博利珠单抗200 mg q3w和 400 mg q6w给药的毒性。两种给药方法的剂量强度相同，400 mg q6w给药的研究目的是增加用药的便利性和减少治疗相关费用。此前已有报道，根据模型评估帕博利珠单抗400 mg q6w给药的预期药物暴露量与200 mg q3w给药相似，暴露-反应关系模型证实400 mg q6w给药的临床疗效和安全性与200 mg q3w给药相似。欧盟已根据这一研究结果批准了帕博利珠单抗400 mg q6w的给药方法。这项回顾性研究首次在真实世界评估400 mg q6w给药的毒性，结果显示400 mg q6w给药毒性发生率有稍高的趋势，但无统计学意义，为400 mg q6w给药方法提供了临床研究依据。

陶敏教授：不同于化疗及分子靶向治疗，免疫治疗相关不良反应有以下三大特点，第一，种类多样；第二，存在迟发性免疫治疗相关不良反应，需引起关注；第三，不良反应常无法预期。因此，一方面需要密切观察患者，任何临床难以解释的异常情况都要考虑是否与免疫治疗相关；另一方面，在免疫治疗前需完善全身检查并在治疗过程中进行监测、随时评估。除了通常关注的肝、肾、骨髓造血功能等外，还应包括易忽略的内分泌功能检查，如垂体、肾上腺、胰腺功能等。临床实践中，需透过现象看本质，准确评估患者的不良反应，以便进行有针对性的处理。

类似于分子靶向治疗，目前已有研究提示，发生免疫治疗相关不良反应的患者疗效可能会更好。今年EMSO年会上一项回顾性研究提示，晚期NSCLC免疫治疗出现甲状腺功能异常的患者疗效更好。疗效与不良反应相关的原因仍不清楚，其中一种可能机制是，肿瘤细胞来源于人体正常细胞，部分正常细胞可能存在肿瘤相关抗原相似的抗原成分，免疫治疗活化的T细胞同样会对人体正常细胞发挥作用。