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成果名称：INSIGHT研究--信迪利单抗（PD-1）单抗在儿童晚期或复发难治肿瘤中安全性及有效性的I期临床试验
发表期刊：《临床肿瘤研究》[Clinical Cancer Research，IF（2022）：11.5]
通讯作者：陆雪官、嵇庆海、何霞云、王宇
第一作者：区晓敏
主要作者单位：复旦大学附属肿瘤医院
INSIGHT研究是复旦大学附属肿瘤医院头颈多学科团队发起的前瞻性单臂Ⅱ期期的临床研究，首次在局部晚期喉癌下咽癌患者中探索免疫治疗联合诱导化疗后行局部根治性治疗，之后免疫辅助治疗的疗效和安全性，以及其作为保喉疗法的潜力。
研究共纳入27例既往未接受过治疗、可切除、局部晚期喉部和下咽鳞状细胞癌患者。入选患者接受诱导化疗（紫杉醇175 mg/m2 d1，顺铂25 mg/m2 d1-3，Q3W）联合特瑞普利单抗（240 mg d0，Q3W）治疗3个周期，原发病灶达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者接受以顺铂为基础的同步放化疗，之后接受特瑞普利单抗维持治疗（240mg Q3W）8个周期；未达到缓解的患者接受手术治疗，术后予以放疗/放化疗辅助治疗，并接受特瑞普利单抗维持治疗8个周期。研究的主要终点是放疗后3个月的保喉率，次要终点包括免疫联合诱导化疗的总缓解率、总生存（OS）期、无进展生存期（PFS）期、保喉率及保喉生存期、不良事件（AE）、生活质量等。
2021年4月至2022年8月，共27名患者入组，其中81.5%的为Ⅳ期患者，T4a和N3期分别占总人群的37%和48.1%。5例患者因喉功能受损接受了预防性气管切开术。本研究入选患者总体而言，局部病灶广泛，历史数据显示无论是采用手术还是放化疗为主的治疗策略，总体而言预后欠佳。
疗效数据：免疫联合诱导化疗治疗后，原发病灶和颈部淋巴结的总缓解率为85.2%。21例患者原发病灶达到缓解（CR或PR）。其中18例患者接受同步放化疗，3例患者接受保喉手术后放疗，其中2例术后达到病理完全缓解（pCR）。
放疗后3个月，共24例患者成功实现喉功能保全，3个月保喉率达88.9%。亚组分析显示，放疗后3个月的保喉率与患者临床T分期和治疗前的喉功能显著相关。
生存获益方面，截至2023年6月20日，中位随访18.7个月，1年保喉率为88.7%，1年OS率为84.7%，1年PFS率为77.6%，中位OS和中位PFS均未达到。1年保喉生存率为80.9%。
排除接受气管切开术预处理的患者后，免疫联合诱导化疗的1年保喉率达到95.5%，优于GORTEC 2000-01研究中该人群的数据（TPF/PF联合放疗治疗的保喉率约75%）。
生存质量方面，大部分患者的语言及吞咽功能正常，无1例患者留置鼻饲管。放疗后9个月，17例（89.5%）患者报告交谈无困难，18例（94.7%）患者报告吞咽液体或流食无困难。与治疗前相比，患者的喉部功能显著并持续提高。
生物标志物分析显示：PD-L1表达状态与患者接受免疫联合诱导化疗治疗的总缓解率、保喉率、PFS和OS无显著相关性。比复发和无复发患者的转录组特征，发现血管生成、上皮-间质转化(EMT)和缺氧相关RNA表达上调与复发显著相关，同时，复发患者的M2巨噬细胞相关基因转录水平也更高。
王宇教授指出，头颈部肿瘤是我国居民常见的恶性肿瘤之一，90%患者的组织学亚型为头颈部鳞状细胞癌。其中，喉癌和下咽癌占比约30%。因发病症状隐匿，近一半的喉癌和下咽癌患者在初诊时病情已是局部晚期。这部分患者即便能获得手术治疗机会，也往往会因为无法保喉，出现“失声之痛”等副作用，且治疗预后不佳。
既往研究表明，诱导化疗联合放射治疗可以保留喉癌和下咽癌患者的喉功能，进而提升患者生活质量。但是，传统诱导化疗具有较高的严重不良反应和毒副作用，临床亟需更高效、低毒的诱导治疗方案来优化治疗。
复旦大学附属肿瘤医院头颈肿瘤多学科团队的这项研究，证实了“免疫联合诱导化疗”方案是局部晚期喉癌和下咽癌器官功能保全的策略之一，为诸多希望能保留喉功能的头颈部肿瘤患者带来了新希望，特别是一些病灶体积较大、传统化疗疗效不佳的患者。诱导化疗联合免疫治疗展现出显著的缩瘤效果，从而为病灶广泛的喉癌下咽癌患者，带来了保喉治疗的可能。
从1年随访数据来看，1年保喉率接近90%，1年总生存率近85%，而且存活患者言语吞咽功能良好，实现了生活质量和生存的双赢。该项研究后续仍将保持持续随访，以期待该项方案能为患者带来更长期的获益。
本文通讯作者为复旦大学附属肿瘤医院陆雪官教授、嵇庆海教授、何霞云教授和王宇教授。
复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任、主任医师、博士生导师。作为第一及通讯作者在国内核心如中华外科杂志、中华显微外科杂志、中国实用外科杂志等，SCI收录期刊Head & Neck、Thyroid、Cell Discovery、Clinical Cancer Research等系列杂志发表论文60余篇。担任多个国内核心、SCI收录期刊编委及审稿专家。担任国家癌症中心国家肿瘤质控中心甲状腺癌质控专家委员会委员、中国抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会副主任委员、中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会副主任委员、中国医疗保健国际交流促进会普通外科学分会，副主任委员、中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会常委、上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会后任主委；中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病学分会副主任委员、中国残疾人康复协会无喉者康复专业委员会副主任委员、中国抗癌协会甲状腺肿瘤整合康复专业委员会副主任委员；等多个全国、省市级学术团体职务。曾获多项全国性竞赛奖项。
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、教授、博士生导师。
中国临床肿瘤学会甲状腺专家委员会委员，上海市鼻咽癌专家委员会委员。擅长领域∶鼻咽癌、甲状腺癌等头预部恶性肿瘤的放疗和多学科综合治疗。发表文章∶在国内外学术杂志发表论文50余篇，其中SCI收录30余篇。获得奖项∶上海医学科技奖;上海市科学技术奖；高等学校科学研究科技进步奖；中国抗癌协会科技奖；上海市抗癌协会科技奖。
复旦大学附属肿瘤医院放疗科副主任医师、临床医学博士。中华医学会放疗第十届青年学组青年委员、中国抗癌协会第五届鼻咽癌专业委员会青委副主委、中国抗癌协会第六届鼻咽癌专业委员会委员、中国抗癌协会鼻咽癌整合康复协会常委、中国临床肿瘤学会头颈肿瘤委员会委员、亚洲放射肿瘤联盟FARO ETC member、上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会秘书长、上海市抗癌协会放射治疗分会青年委员。作为第一作者或通讯作者在Clinical Cancer research、Radiotherapy and oncology、 Head & Neck 等知名期刊上发表SCI论文多篇。获国家自然科学基金资助。曾获复旦大学附属肿瘤医院“优秀党员”、复旦大学附属肿瘤医院“三八红旗手”的光荣称号。
复旦大学附属肿瘤医院在多学科团队（MDT）上的探索始于头颈部肿瘤，上世纪80年代由头颈外科牵头全市多家医院近10个科室建立的“头颈肿瘤疑难病例讨论”是上海乃至全国肿瘤MDT诊治模式的雏形。2005年，复旦大学附属肿瘤医院正式成立头颈部肿瘤多学科诊疗团队，团队融合了甲状腺肿瘤、头颈部肿瘤及鼻咽癌三个多学科项目组中来自8个科室的30余位专家每周组织一次专家讨论，17年间为超过5000例晚期/难治性甲状腺癌和头颈部肿瘤患者提供了最佳的个体化精准诊疗方案。2021年，团队中的头颈外科联合放疗科、肿瘤内科、影像科、核医学科在浦东院区又增添开设了晚期甲状腺癌多学科门诊，目前已为超过500例晚期/难治性甲状腺癌患者提供了便捷的“一站式”就诊服务。
MDT项目团队在严格遵守国内外相关指南的基础上，积极投入新药研发，牵头或参与了多个国际或国内多中心II/III期临床试验，诊治疗效在国内领先，比肩国际顶级肿瘤诊疗中心，团队成员更是在2021年作为牵头单位发布了国际上首个局部晚期甲状腺癌新辅助靶向治疗临床试验结果。同时，项目团队积极投入基础、临床及转化性研究，成果发表于生物医学综合顶级期刊《Cell Discovery，IF：38.079》，《Nature Communications，IF：17.694》，《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research，IF：12.658》，《Clinical Cancer Research, IF：11.5》，以及专业领域顶级期刊《Thyroid》，《Oral Oncology》，《Head Neck》等杂志。
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