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有望突破“有药难有效”困境，朱波、苏春霞教授合作在骨转移导致肿瘤免疫治疗耐药领域取得新进展

2025-08-06作者：论坛报岳岳资讯

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近日，陆军军医大学新桥医院、金凤实验室朱波教授团队与新加坡科技研究局李启靖教授、上海市肺科医院苏春霞教授合作，在国际期刊Cancer Cell上发表了题为“Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts”的研究论文。

免疫检查点抑制剂（ICB）的出现为晚期癌症患者带来了长期生存的希望，但临床响应率较低仍是其临床应用面临的严峻挑战。其中，伴随骨转移的患者ICB疗效尤其不佳，总体生存时间显著缩短。尽管骨转移在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等高发癌症中发生率可高达70%，其导致免疫治疗耐药的机制长期不明，更缺乏针对性干预策略。这一临床“盲区”迫使患者陷入“有药难效”的困境。

朱波教授团队对超过2000例接受ICB治疗的转移性肿瘤患者（涵盖肺癌、乳腺癌等11类癌种）进行多中心回顾性分析，首次揭示一个关键临床现象：骨转移的存在会特异性削弱患者骨外病灶（如肺、肝、淋巴结）对ICB免疫治疗的反应性。在排除肿瘤负荷等混杂因素后，骨转移患者骨外病灶的客观缓解率降低10.8%，疾病进展风险升高57%~123%。影像学分析显示，骨转移患者接受ICB后，骨外肿瘤几乎无退缩（平均缩小比例<5%），而无骨转移组显著缩小。

为揭示这一现象背后的免疫学机制，研究者创新性的构建了双肿瘤模型：在小鼠胫骨植入骨转移灶（模拟临床骨转移），同时在皮下或肺部建立第二肿瘤（模拟骨外病灶）。当给予PD-L1抑制剂后：单纯皮下荷瘤的小鼠响应显著；而伴随骨转移时，同一只小鼠的骨外病灶（皮下/肺转移灶）几乎无响应，且T细胞浸润减少。通过血清回输实验证实，骨转移小鼠的血液携带“免疫抑制因子”，可降低无骨转移小鼠对ICB的治疗响应。这一结果复现了临床观察，为机制探索奠定基础。

通过定量蛋白质组学筛选与分析挖掘，研究者关注到骨微环境中的核心角色——破骨细胞。骨转移重塑破骨细胞功能，使其过量分泌骨桥蛋白（OPN）：骨转移小鼠血清OPN水平升高约2倍，且70%来源于破骨细胞。OPN通过血液循环抵达骨外肿瘤，抑制CD8⁺ T细胞中关键亚群Tpex（干细胞样耗竭前体细胞）的分化，该细胞是响应ICB治疗的核心细胞群体。基因敲除实验证实，特异性清除破骨细胞的OPN后，骨外肿瘤的ICB治疗反应性显著恢复，Tpex细胞数量恢复至正常水平。

基于机制研究，团队提出一种克服骨转移相关耐药的新策略：靶向破骨细胞上游激活信号RANKL。研究纳入了临床常用的骨保护药物地舒单抗（一种RANKL的中和抗体）。在包含152例骨转移患者的队列中，ICB联合地舒单抗治疗组患者的骨外病灶显著缩小，疗效明显优于单用ICB组或ICB联合传统双膦酸盐治疗组。联合治疗组的中位无进展生存（PFS）期延长至357天，显著优于对照组的167天（风险比HR=0.47，p<0.001）。典型病例显示，一例治疗耐药的鼻咽癌骨转移患者，在改用ICB联合地舒单抗方案后，其骨外病灶缩小超过50%，也支持了抑制破骨细胞活性可逆转免疫治疗耐药。

研究还建立了一套临床预测体系：血清OPN水平可预测ICB疗效——基线高OPN水平患者PFS缩短；治疗过程中OPN未下降的患者，其肿瘤进展风险增加。综上所述，临床现有药物地舒单抗有望破解由骨转移引发的骨外病灶ICB耐药的困境，为患者提供了一种切实可行的解决方案。

骨转移导致肿瘤免疫治疗耐药的机制示意图

来源：金凤实验室

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