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PHILA是由徐兵河院士牵头开展的一项随机、双盲、平行对照、多中心的Ⅲ期临床试验，其研究结果表明吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛（PyHT）方案一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌疗效卓越，pyHT治疗组中位PFS长达24.3个月（HR=0.41，95%CI 0.32-0.53；P<0.0001），显著降低患者疾病进展与死亡风险，开创了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的全新格局。
在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，PHILA研究结果首次亮相，引起全球学者广泛关注。2023年10月31日，PHILA研究再传捷报，其研究全文荣登国际4大顶级医学期刊之一——《英国医学杂志》（简称BMJ，IF：105.7），成为首个发表于BMJ的中国乳腺癌药物研究，具有里程碑意义。
为了更好地解读这一重磅事件，特邀PHILA研究的主要研究者中国医学科学院肿瘤医院马飞教授，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授，江苏省肿瘤医院张莉莉教授及中山大学附属第一医院林颖教授，就PHILA研究问鼎顶级学术期刊这一重磅事件，分享科研思路，深析研究结果对临床实践的深远影响，把脉未来发展方向。下文为访谈内容精炼，更多精彩内容，敬请观看访谈视频。
创刊183年，中国乳腺癌药物研究首次问鼎BMJ
BMJ自创刊183年以来，首次发表中国乳腺癌药物研究。作为第一作者，请马飞教授谈一谈为什么PHILA研究会被BMJ接收？这一里程碑事件能带来哪些启示与意义？
PHILA研究问鼎顶级期刊的原因可归纳为以下三点：一，作为全球公共性重大疾病，乳腺癌发病率已经超过肺癌，成为全球发病率第一的恶性肿瘤，引起全球学者广泛关注；二，在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中，PHILA研究首创性地使用大分子单抗联合小分子TKI治疗方案，打开晚期乳腺癌治疗新格局；三，PHILA研究PyHT治疗方案的中位PFS超24个月，是目前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗III期研究中的最长PFS，显著改善患者预后。PHILA研究凝聚了中国学者的智慧与心血，同时也展现了中国自主创新药的研发实力，为全球肿瘤防控事业做出重要贡献。
PyHT突破临床困境
为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗提供最优解
PHILA研究由徐兵河院士作为主PI牵头，作为研究的主要参与者及文章第一作者，请马飞教授介绍一下PHILA研究设计的初衷？
在HER2阳性转移性乳腺癌中，吡咯替尼作为单药或与卡培他滨联合用药已展现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性；而CLEOPATRA研究已验证曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）联合多西他赛治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者的疗效。大分子单抗与小分子TKI的结合位点与作用机制存在差异，联合治疗在一定程度上可克服耐药，其在早期新辅助/辅助治疗以及后线治疗的探索中初见成效，展现了晚期一线应用大分子单抗联合小分子TKI的治疗方案治疗的无限潜力。在此背景下，PHILA研究应运而生，以期为晚期乳腺癌一线治疗提出更新、更优的解题思路。
PHILA研究的数据令人惊艳，相较于安慰剂组（10.4个月），吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗组中位PFS达24.3个月，HR=0.41（95% CI：0.32-0.53），显著改善患者PFS。相信通过PHILA研究，PyHT方案将打破HER2阳性乳腺癌晚期一线的治疗格局。
随着PHILA研究结果公布一年有余，临床应用增多，可及性逐步加强，PyHT方案是否会成为各位的一线优选方案? 什么情况下您会选择PyHT方案为一线方案？
在PHILA研究中，PyHT方案显示出良好疗效，期待未来的长期生存数据，夯实循证学依据。在临床实践中，PyHT方案可作为HER2阳性晚期乳腺癌，尤其是H/HP经治复发患者的一线治疗优选方案。
除疗效与安全性外，治疗成本与患者依从性问题也需纳入考量。对于初诊四期患者，HP证据更充分，有OS数据，但对于HP经治患者，PHILA研究方案不失为一种选择。吡咯替尼PyHT方案明年一月份有望纳入国家医保目录，届时可及性更高，将为晚期乳腺癌患者提供更加经济、可及且依从性高的一线治疗方案。
正如两位教授所说，无论是学术研究层面、或是现实层面，都是临床医生在制定治疗方案时不得不面临的问题。下面请马飞教授从主要研究者的角度，对PyHT方案用于一线治疗的考量进行总结。
从生物学机制上看，存在HER2胞外区缺失、HER2胞外区突变导致空间构象改变等显著生物学特征的患者，对大分子单抗类药物耐药，使用小分子TKI和PyHT方案可能是更优治疗选择。对于晚期患者而言，治疗方案的制定除科学性思考外，药物可及性、治疗依从性以及医保可负担性同样是重要考量因素。
理性选择，优化序贯，晚期乳腺癌治疗排兵布阵之道
排兵布阵延长患者生存一直是临床的不懈追求，您对于晚期乳腺癌一线、二线和三线分别会选择什么策略?在一线使用吡咯替尼情况下，后续应该怎么来排兵布阵？
晚期肿瘤患者的疾病进展不可避免，治疗方案的排兵布阵是临床面临的重要问题。从耐药机制出发，大分子单抗与吡咯替尼存在共同的耐药通路，当PyHT方案耐药后，ADC类药物作为二线治疗，可通过与胞外区结合发挥细胞毒作用，杀伤肿瘤细胞，克服耐药。
既往，二线治疗通常面对的是HP经治患者。随着小分子TKI联合大分子单抗方案进军一线，中国人群的一线治疗选择逐渐丰富，而这一变化也势必会影响后线治疗格局。请问张莉莉教授和林颖教授，对于二线治疗，您有怎样的看法？
随着新药研发的迭代升级，临床治疗选择日益多样化。对于一线使用HP治疗进展的患者，吡咯替尼作为二线治疗可为患者带来显著获益；而对于一线使用PyHT方案治疗后进展的患者，ADC药物可能为二线治疗的优选。
从疗效考虑，在PyHT治疗进展后，ADC类药物疗效会更佳；基于医保报销，T-DM1也可作为一种选择；在二线ADC治疗进展后，HP在后线也可以考虑再使用
PyHT方案不良反应可控，晚期乳腺癌一线安心之选
PyHT方案最主要的不良反应为腹泻，它的强度怎么样？如何用药来进行控制？转归时间如何？
PyHT方案腹泻不良反应发生率较高，可能与吡咯替尼易引起腹泻相关，同时三药联合治疗导致腹泻发生率升高。吡咯替尼引起的腹泻症状往往发生于开始服药的2-3个月，随着治疗延长，其耐受性逐渐增加。腹泻不良反应管理可从以下三个方面进行：一，生活方式干预：包括饮食结构与习惯的调整，同时管理患者预期，给予患者相应不良反应管理宣讲与教育，指导患者及时就诊；二，药物干预：肠道益生菌与止泻药物等可有效缓解患者腹泻症状；三，经对症治疗未见好转后，可考虑吡咯替尼减量或暂停服药。通过以上三种方式干预后，患者腹泻发生率与严重程度显著下降。
张莉莉教授，您在临床实践过程中，遇到服用小分子TKI引起腹泻的患者，会采用何种治疗方式？
腹泻不仅影响患者的生活质量，严重腹泻还可能导致电解质紊乱及其他并发症。总体而言，吡咯替尼引起的腹泻不良反应是可防可控的。在制定治疗方案时，首先评估患者一般状态，对于耐受程度高的患者给予足量吡咯替尼（400mg）治疗，对于基础状态或依从性差的患者，则建议采取小剂量（240mg或320mg）起始、随复诊情况逐步递增剂量。一级预防是改善腹泻不良反应的最有效手段。在治疗起始同时给予患者止泻药物预防性干预，同时观察患者状态并进行药物调整，可最大程度改善腹泻症状。
脚踏实地，期待我国自主研发的优秀创新药物走向世界
请马飞教授、林颖教授分别谈一谈，您觉得中国的科研、乳腺肿瘤临床研究方面有哪些需要不断去提升？
PHILA研究见刊于BMJ代表了国际学界对中国自主研发创新药及临床研究的高度认可，给予中国研究者极大的鼓舞与信心。作为省级研究中心，除跟随国家级单位开展相关研究外，还可通过以点带面地进行临床试验，实现学术科研与临床实践的相互转化。从每个临床医生的个人角度而言，则需脚踏实地，努力解决一个小问题，相信可以为中国乳腺癌、乃至整个肿瘤研究领域带来贡献，前景可期。
林颖教授所阐释的“螺丝钉精神”相当有启发性，将个人融入到集体中、省市级研究中心配合国家级中心，尽自身之力，共同推进研究的开展与实施。请马飞教授站在国家癌症中心的层面谈一谈，作为引领者，我国目前诊疗水平、科研水平还有哪些难点亟待攻克？对于未来，您有哪些期待？
尽管我国乳腺癌科研与诊疗水平取得了长足的进步，但相较于发达国家而言，仍有不足值得改进与提升。一，我国创新药物尚处于模仿创新的阶段，缺乏对于新靶点、新机制的研究，期待未来能够有更多First-in-class创新药物不断涌现。二，中国患者群体数量庞大，因此临床需求更加多样。如何实现患者需求、科研与临床实践之间的相互转化，把患者的临床需求转化为科研课题、并组织展开相关研究最终解决临床问题，是临床努力的方向。期待未来可以逐步提高科研水平，解决临床痛点，主导并开展全球性多中心临床研究，推动我国自主研发的优秀创新药物走向世界。
正如两位教授所说，目前我国的底层建设已逐步完善，但对于顶层的意识、设计与新药开发仍需精进，提供更多开展、实施临床研究的机会，不断撒至底层优秀的土壤中，最终实现开花结果。
张莉莉教授：PHILA研究以24.3个月的中位PFS突破既往HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗方案最长PFS，具有重要意义。期待后续长期生存随访数据结果的公布，为乳腺癌患者带来更多获益。
林颖教授：除OS数据外，我们同样期待PyHT方案对于预防治疗脑转移患者的疗效。我们欣喜于PyHT方案为中国患者带来获益的同时，也期待中国原研药物能够走向世界，在国际舞台上发出强有力的声音。
马飞教授：PHILA研究虽已取得阶段性成功，但依然有诸多问题等待着中国学者们解决。目前多项研究已于国际上同步展开，期待在国家领导、多方携手下，推动中国优秀自主创新药物走出国门、走向世界，不仅服务于全球患者的生命健康，同时也开辟中国医药经济主战场。期待中国研究者们能够一步一步地努力，走得更高，走得更远。
余科达教授：对于优秀的研究成果，我们不仅抱有乐观的期望以及殷切期待，同样秉持着审慎、严谨的心态，这也是中国研究者、临床医生们做研究、做药物、做医学最基本的心态。我国创新药企业需要野性与狼性，不仅满足于中国市场需求，更应着眼于全球广阔格局，以优秀成果改变国际指南，把好药真正用到全人类之中。通过本次讨论，我们可以看到，PHILA研究不仅数据好、期刊发得好、而且临床应用得好，相信在多方携手努力下，中国肿瘤学界定能再攀高峰，明天也会更好。
余科达 教授
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
国家杰出青年基金获得者
国家优秀青年基金获得者
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委/秘书长
中华医学会肿瘤分会乳腺学组秘书/青年组长
上海市抗癌协会理事会理事
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
上海市抗癌协会乳腺癌专委会副主委/青委主委
上海市医学会肿瘤靶分子分会副主委
马 飞 教授
国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院
内科治疗中心主任、主任医师、博士生导师
教育部“长江学者”特聘教授
北京协和医学院 / 中国医学科学院长聘教授
国家重点研发计划重点专项首席科学家
国家自然科学基金重点项目负责人
Cancer Innovation 主编、中国医学前沿杂志副主编
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长
中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
林 颖 教授
医学博士，主任医师，博士生导师
中山大学附属第一医院乳腺外科行政主任
中国医药教育协会乳腺疾病专委会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专委会委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺专委会委员
广东省健康管理学会乳腺病专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主任委员
广东省健康管理学会肿瘤专业委员会委员
曾分别于美国Emory大学和美国MD Anderson癌症中心进修。承担多项国家、省市级科研项目，在《 Cancer Res》《 Int J Cancer 》《 Cancer Letters》《 Cin Chem Lab Med》《 Proteomics》、《中华医学杂志》、《中华外科杂志》、《中华普通外科杂志》等专业期刊发表论文80余篇，参加多部专著编写。
张莉莉 教授
江苏省肿瘤医院内科 主任医师，硕士生导师，病区主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
江苏省肿瘤专业质控中心乳腺癌质控专家委员会主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常委
中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常委
江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员
主要从事乳腺癌的临床、科研及教学工作，擅长乳腺癌的内科诊治，主持及参与多项乳腺癌相关的科研课题
承担多项乳腺癌相关新药、新方案的国际及国内多中心临床研究
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