石激起千层浪”——瑞戈非尼唤醒“沉睡”的MSS型结直肠癌免疫治疗

李恩孝教授：REGONIVO研究继2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中首次惊艳亮相后，于今年1月在美国旧金山召开的2020ASCO GI中又新公布了更多生存数据，这对肿瘤科医生而言，无疑是重大的喜讯。

回顾2019ASCO年会中REGONIVO研究数据，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗用于标准治疗失败晚期胃癌和结直肠癌患者总体疾病控制率（DCR）达88%，胃癌患者客观缓解率（ORR）达44%，微卫星稳定（MSS）型结直肠癌患者ORR达33%；并探索出了瑞戈非尼120 mg的推荐剂量，再次验证了前期瑞戈非尼单药三线治疗晚期结直肠癌随机对照研究（RCT）及真实世界应用的理想剂量。瑞戈非尼的加入，打破了多年来免疫治疗对MSS型结直肠癌几乎无效的僵局。一方面，行业内同道对后续的生存数据充满期待；同时，鉴于其50例的有限样本量及Ⅰb期的研究设计，期待中又带着审慎。

2020ASCO GI中新公布的生存数据，让我们大喜过望。截至2019年9月1日，结直癌患者中位无进展生存期（PFS）为7.9个月[95%可信区间（CI）为2.9个月~未达到]，中位总生存期（OS）仍未达到（95%CI为9.8个月~未达到），1年OS率为68.0%；胃癌患者中位PFS为5.6个月（95%CI为2.7个月~10.4个月），中位OS为12.3个月（95%CI为5.3个月~未达到），1年OS率为55.3%。

本次分析还探索了程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达、肿瘤突变负荷（TMB）水平等免疫治疗领域常用标志物与疗效的关系。鉴于样本量限制，PD-L1的联合阳性分数（CPS）（＞1分与≤1分亚组）、TMB（≤22.55与＞22.55亚组）在结直肠癌患者中均未能达到有统计学差异的疗效预测价值，但PFS曲线趋势对后续探索仍具有重要提示意义。期待REGONIVO Ⅲ期研究再传佳音。

“谋定而后动，知止而有得”——于REGONIVO研究见微知著，于协同机制知行合一，于临床需求众望所归，瑞戈非尼联合免疫治疗前景可待

李恩孝教授：抗血管生成靶向联合免疫治疗是近年来从事肿瘤学基础与临床研究工作者的关注热点。既往相关临床研究结果显示，对MSS型结直肠癌，如果单纯使用程序性死亡受体-1（PD-1）单抗，无论帕博利珠单抗还是纳武利尤单抗，缓解率基本都为0。而REGONIVO研究中瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的治疗方案为MSS型结直肠癌患者带来的生存获益，为其多年来对免疫治疗沉寂状态的突破带来了重要启示。

从作用机制层面分析，血管内皮生长因子（VEGF）信号传导是肿瘤血管生成的关键步骤，并在肿瘤细胞免疫逃逸中发挥作用。而瑞戈非尼通过VEGF 受体（VEGFR）1~3抑制肿瘤血管生成与生长，使肿瘤血管正常化，增加T细胞应答高效启动与活化，重组肿瘤免疫微环境，与免疫治疗间具有协同抗肿瘤机制。此外，不同于现有的大分子抗血管靶向药物，作为新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），瑞戈非尼还可通过抑制巨噬细胞集落刺激因子-1受体(CSF-1R)，进而抑制M2巨噬细胞/肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的形成，达到阻断M2巨噬细胞/TAMs促进肿瘤生长和抑制免疫效应器功能的作用，与免疫治疗相辅相成。这些或也是REGONIVO研究良好疗效的理论机制所在。

REGONIVO研究治疗方案仍有待更高级别的RCT结果加以证实，但在真实世界临床实践中，对经多线治疗后肿瘤进展、患者体力状态和经济基础允许且有强烈意愿尝试、充分知情同意的晚期结直肠癌病例，瑞戈非尼联合免疫治疗或可作为一种方案选择。总体而言，无论从作用机制抑或是现有临床研究数据而言，瑞戈非尼联合免疫治疗都是值得探索且具有良好潜力的方向，甚至在未来或可向二线治疗、一线治疗前移推进。尤其是从横向比较来看，REGONIVO研究结直肠癌组的生存数据是优于目前标准二线单药治疗效果的。

此外，瑞戈非尼的不良反应基本都能随着时间延长而自行缓解，120mg是一个安全有效的剂量，可根据患者耐受性酌情进行剂量级的加减调整。灵活个体化剂量调整、全程管理、用药前充分患者教育以保证长期坚持用药，从而实现生存获益，是瑞戈非尼在临床应用中需要强调的要点，也是我们通过实践总结出的重要经验。