摘要

总体生存期（OS）的测量仍是解释三期临床试验中多发性骨髓瘤新疗法影响的黄金标准。然而，随着结局的改善，如果要确保新药的及时批准以患者获益，将OS作为主要终点越来越具有挑战性。OS的替代终点，如无进展生存期（PFS）和治疗反应，已成为食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局作为临床益处的审批决定做出贡献，FDA最近也支持将最小残留病灶（MRD）作为多发性骨髓瘤的加速审批终点。本综述旨在解决将PFS作为替代终点使用时，特别是针对特定患者亚组需要谨慎解读的情况，并考虑如何确保研究设计能够考虑PFS与OS之间可能存在的不一致。还讨论了亚群分析的效用，包括未预先指定的亚群，在识别新病原体目标群体方面的潜力。

简介

改善癌症治疗效果的总体目标是减轻症状负担，延长寿命和生活质量（QoL），同时限制治疗相关毒性。虽然总体生存率（OS）的测量仍是解读多发性骨髓瘤新疗法影响的黄金标准，但随着结局的改善，等待这一终点以跟上该领域快速进展的步伐变得越来越具有挑战性。中位数OS在短时可以直接比较不同干预措施。然而，随着骨髓瘤治疗的改进和生存期的延长，将OS作为确保新疗法及时获批以惠及患者的主要终点变得越来越困难。这一困难也反映了采用复发后交叉疗法和科学进展的研究设计，这些设计在多发性骨髓瘤领域持续提供有效的获批药物，影响复发后的结局，无论是在临床试验内外，最终导致更多依赖OS的替代终点来提供可靠且经验证的新型干预临床益处指标。

美国国立卫生研究院将替代终点定义为“旨在替代临床终点的生物标志物”。为了在药物审批中使用替代终点，美国食品药品监督管理局（FDA）要求“需要临床试验以证明替代终点可以被依赖来预测或关联临床益处”。无进展生存期（PFS），定义为从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，迄今为止，FDA和欧洲药品管理局（EMA）已在许多药物审批中以此方式使用。第二次无进展生存期（PFS2），定义为第二次疾病进展或死亡的时间，也被用来考虑药物/干预措施对复发后潜在耐药性的影响。早期预测长期结局的替代终点，如OS，包括最小残留疾病（MRD）阴性，越来越多地被用作研究终点，但此前作为临床试验的主要终点对监管机构来说更具挑战性。FDA肿瘤药物咨询委员会最近表示，现有证据支持MRD作为多发性骨髓瘤临床试验中的加速审批终点。这为以MRD为终点的加速审批铺平了道路，但要求持续随访和PFS/OS确认。

本综述旨在探讨目前将PFS作为骨髓瘤中OS替代终点的应用，考察其可靠性不足的情况，并讨论确保有研究计划以考虑这些情况，或至少减轻其影响的方法。这将有助于未来最佳研究设计的开发，提高对其他替代终点如MRD的接受度，同时提升我们自信地确定新型药物/干预措施在多发性骨髓瘤患者治疗中疗效的能力，并迅速转化为患者访问批准。

PFS是多发性骨髓瘤的公认替代终点

有许多多发性骨髓瘤试验中，PFS的明显益处与OS中的类似益处相关。基于这些数据，PFS作为替代终点，促成了EMA和FDA的多项审批决策。近期例子包括MAIA试验，该试验比较了daratumumab、lenalidomide和dexamethasone（DRd）与lenalidomide和dexamethasone（Rd）在新诊断的骨髓瘤（NDMM）患者中，这些患者被认为不符合自体干细胞移植（ASCT）资格。试验显示DRd相较于Rd具有PFS益处（风险比[HR] 0.55 [95% CI，0.45–0.67];p < 0.0001）以及 OS 益处（HR 0.66 [95% CI，0.53–0.83];p = 0.0003）。除基线肝功能受损患者外，OS结果在各亚组间一致，该患者倾向于Rd（HR 1.29 [95% CI，0.64–2.60]），尽管患者数量（DRd，n = 31; Rd，n = 29）是小的。类似发现也在所有抗骨髓瘤药物类别的药物组合中观察到，包括符合移植条件和不符合条件的人群，以及新诊断和复发患者群体。其中包括SWOG 0777研究，该研究比较了来纳度胺、博替唑米和地塞米松（RVd）与Rd在移植不符合条件的NDMM患者中的效果，并证明PFS的益处伴随着OS益处，基于该组合在移植合格和不符合条件的NDMM患者中已显示的疗效。同样，在复发情境下，有许多例子，包括POLLUX（比较DRd与Rd）和ASPIRE试验（比较carfilzomib与Rd与Rd），其中PFS和OS在三联组中始终优于双联组。然而，有几项近期研究发现PFS并未作为OS（闭塞性睡眠）的替代指标，且将其作为替代终点的有效性受到质疑。在某些情况下，由于样本量限制，研究提供充分的动力以识别OS差异可能具有挑战性，除非预期效应幅度很大且不作为共同主要终点。探讨缺乏这种翻译的其他原因以及如何解决这一差异，将有助于通过确保使用更早期、更快速可理解的终点，同时保持OS反映整体改善结果的有效性，从而加快多发性骨髓瘤治疗的进展。

群体中的异质性会影响将PFS益处转化为OS益处的能力

近期临床试验中，显著的PFS益处未能转化为所有患者的OS益处，发生在特定亚组结局对终点存在异质性的情况下。在其中一些中，亚群的异质性导致研究人群中似乎缺乏视觉障碍（OS）益处，甚至对口腔治疗产生负面影响;然而，亚组分析已识别出可能受益于所研究治疗的群体。重要的例子包括基于分子亚群异质性、既往ASCT经历和年龄的差异。

审阅：PAUL G. RICHARDSON