中国医科大学附属第一医院消化内科  佟静  王炳元

皮质类固醇

SAH阶段的病理生理学改变是肝脏炎症“暴发”呈级联反应进展，出现进行性胆红素升高和凝血功能障碍，大部分患者出现肝脏生化异常，ALT和（或）AST轻度升高（甚至与胆红素水平成交叉“酶黄分离”），GGT升高和白蛋白降低，贫血和血小板减少，部分患者出现腹水和浮肿，无或轻度乏力和食欲减退，无肝性脑病，无明确感染，很少有中重度肾功能损伤，这些是与慢加急性肝衰竭（ACLF）的本质区别。

SAH患者具有显著的组织炎症反应及循环中高水平的促炎因子，除了给予凝血因子（血浆）、白蛋白和基本的抗炎保肝药物之外，迅速降低炎症反应和调节免疫的药物——皮质类固醇成为一线治疗药物。皮质类固醇具有广泛的免疫调节功能，包括抑制促炎性细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）-α和活化蛋白1（AP-1），降低TNF-α和白介素（IL）-8的循环水平。2009年美国指南推荐（Ⅰ类A级）：Maddrey判别函数（MDF）≥32，伴或不伴肝性脑病且无皮质类固醇使用禁忌证的患者，应考虑4周疗程的泼尼松龙（40 mg/d，28 天然后停药或2周内逐渐减量）。皮质类固醇治疗能降低SAH患者短期死亡率，提高28天存活率。在英国65家医院进行的应用类固醇或己酮可可碱（PTX）治疗AH患者的多中心、双盲、随机试验STOPAH，评价泼尼松龙或PTX治疗28天存活率。结果显示，MDF≥32且无禁忌证的AH患者使用泼尼松龙40 mg/d，持续28天，可改善AH患者的短期存活率，降低28天死亡率，但在90天或1年时未达到显著性差异。在后续对4个随机对照试验进行的荟萃分析中，也得出同样结论。

马瑟伦（Mathurin）等结合11项随机对照临床试验（RCT）患者数据，最终纳入2111例患者进行分析，与安慰剂相比，皮质类固醇治疗显著降低28天死亡率[危险比（HR）0.64，95%可信区间（CI）为0.48~0.86]，风险降低36%。STOPAH试验与前面提到的荟萃分析相结合，为泼尼松龙治疗提供了适度支持，但不支持使用PTX。

另一项研究显示，与安慰剂相比，MDF＞54的AH患者存活率较低，这表明其超出了皮质类固醇获益的上限。然而，随后的研究并未证实这一观察结果。使用来自11个RCT的单个患者数据进行的荟萃分析表明，与MDF评分较低患者相比，MDF评分最高（≥68）的AH患者对皮质类固醇治疗的反应具有统计学上的相似性，说明即使是MDF评分非常高的患者，只要没有禁忌证，就可以从皮质类固醇治疗中获益。需要注意的是，任何一种预测模型评分很高[MDF＞90或终末期肝病模型（MELD）＞30]的患者都有非常严重的多脏器功能受损，必须仔细评估隐性感染和其他皮质类固醇治疗禁忌证。

应用皮质类固醇的注意事项

迄今为止，国内外对皮质类固醇治疗效果的研究结果不一致，争议不断。主要由以下几点模糊的概念和定义不准确所致。

1 概念模糊

① SAH的病理生理学改变就是由于肠道屏障被破坏，细菌、细菌碎片、细菌（包括真菌）DNA（或RNA）、内毒素、肠壁坏死物质、乙醇和乙醛等通过门静脉到达肝脏，引起肝实质急性炎症反应，表现为发热、腹痛和腹胀、白细胞增多、胆红素升高和凝血功能异常，如果炎症没有得到有效控制，继续进展，就会出现心动过速、呼吸急促、精神状态改变等全身炎症反应综合征（SIRS）表现；②  如果炎症进一步发展（特别是继发感染或出血），导致心、脑、肾、肺等重要脏器功能不全（甚至衰竭），则会出现ACLF。因此，AH、SAH、SIRS、ACLF是ALD发展的不同阶段或表现形式，而不是重叠。 

2 皮质类固醇用量、疗程值得商榷

如前所述，国外指南推荐，MDF≥32、伴或不伴肝性脑病且没有皮质类固醇使用禁忌证的患者，应考虑4周疗程的泼尼松龙（40 mg/d，28 d，然后停药或2周内逐渐减量）。SAH是肝脏炎症（实际上是SIRS的肝脏表现）的暴发期（或喷发期），起始剂量40 mg的泼尼松龙显然是不足的，达不到迅速控制炎症反应的目的，而2周后仍然应用40 mg显然是过量的，增加了皮质类固醇的不良反应。因此，我们采用经典的降阶梯疗法，即32≤MDF＜54，给予甲基强的松龙120 mg/d，连用1周，若3天总胆红素能降低基线的10%，或7天能降低30%，说明患者对皮质类固醇敏感，临床也未出现明显不良反应，继续80 mg/d×3 d，40 mg/d ×3 d，然后改为30 mg/d口服1周后，每2周减去4 mg；若1周评估达不到希望降低的指标，立即完全停药。

3 评分标准模糊

MDF是针对SAH设计的评分方法，不能用于肝衰竭的评估。MDF是应用皮质类固醇的唯一依据，其前提条件是没有感染、活动性消化道出血、急性胰腺炎、活动性肺结核、未控制的糖尿病和精神病等，因为皮质类固醇会增加并发症或合并症风险。MDF包括凝血酶原时间（PT）和血清总胆红素（TBIL），评分≥32定义为SAH。评分≥32预测患者30天死亡率约为20%~50%，90天的死亡率为30%~40%；低于该阈值，生存率＞95%。MDF＜32能准确识别轻中度AH患者，此类患者在支持性护理下死亡率较低，但不会为零。是否应用皮质类固醇和对皮质类固醇是否敏感为AH患者提供了医疗和护理的实践检验价值，，并作为AH临床试验的普遍纳入标准。

格拉斯哥酒精性肝炎评分（GAHS）除了PT、TBIL外，还包括年龄、肾功能和白细胞，进一步考虑了急性肾损伤（AKI）和感染。虽然GAHS在英国以外未得到验证，但已证明该评分能进一步完善对于MDF≥32患者的区分，GAHS≥9的患者将能从皮质类固醇治疗中受益，从而可能减少治疗的盲目性。

MELD评分顾名思义是评估终末期肝病，是肝移植排队顺序的依据，不是针对SAH而设计，只是当SAH发展至ACLF需要接受肝移植时通过MELD评分能够使患者获益较大而被用于SAH的评估，不是应用皮质类固醇的依据。而且，刚刚发表在《肝脏病学》（Hepatology）杂志上的“2019美国酒精相关肝病的诊断和治疗——AASLD实践指南”明确指出，MELD评分仅用于“判断预后”。另外，MELD评分比MDF增加了血清肌酐，且使用国际标准化比值（INR）作为标准。MELD不仅强调了肾脏功能的重要性，还强调了INR这个综合性凝血指标，而不是单一的PT。因此，MELD主要用于评估SAH的严重程度，即MELD评分＞20是ALD终末期表现，需要肝移植治疗，而不是评价皮质类固醇应用指征；MDF仅用于评估SAH，没有任何文献报告用于各种病因肝衰竭的评估。

另一个与预后相关的工具是Lille评分，这是一个连续动态评分（从0到1），在开始使用皮质类固醇后7天（目前文献趋向于4天）根据血清胆红素的变化来评估患者是否对皮质类固醇治疗敏感，并决定皮质类固醇治疗疗程。即，若Lille评分≤0.45，说明皮质类固醇敏感，继续应用至28天；相反，若Lille评分＞0.45，说明患者对皮质类固醇不敏感、预后不良，支持对患者进行对症治疗或早期肝移植。

4 皮质类固醇不良反应的预防

无论国外指南还是临床观察，对于皮质类固醇不良反应的预防几乎都是模糊处理，没有明确方案。

我们在应用皮质类固醇之前均制定明确预案，即：① 应用质子泵抑制剂预防消化道出血，与皮质类固醇的静脉和口服同步进行；② 应用头孢类抗生素预防肠道细菌移位发生的感染，与静脉应用皮质类固醇同步进行；③ 预防精神异常（有时与酒精戒断综合征不好区分），常规睡前镇静（地西泮），必要时也用阿普唑仑；④ 随时处理钠水潴留（利尿剂）；⑤ 常规给予骨化三醇和钙制剂预防骨质疏松；⑥ 遵从内分泌医师的指导处理糖尿病，但不影响皮质类固醇治疗。尚未遇到合并活动性结核的SAH患者。

影响皮质类固醇疗效的因素

感染 与未使用泼尼松患者相比，使用泼尼松的SAH患者在治疗后发生严重感染风险更大，这可能会抵消其治疗获益。感染（自发性细菌性腹膜炎、肺炎、蜂窝组织炎和尿路感染）在皮质类固醇相对禁忌证中最常见，且临床表现重叠。在使用皮质类固醇前应留出足够时间评估是否存在感染或其他治疗禁忌，包括获得相应的培养物和胸片、腹部成像（最好是多普勒超声）以鉴别黄疸的其他原因。在未确诊感染情况下，经验性抗生素是否能改善SAH的预后尚不清楚。若存在感染，应立即开始适当的抗生素治疗。尽管有报告称，在法国和比利时，接受皮质类固醇治疗的AH患者频繁发生真菌感染导致高死亡率，特别是曲霉菌属感染，但在美国或欧洲其他地方未报告这一情况。单独感染并未证明是短期死亡率升高的驱动因素。即使是培养物显示感染时，使用适当的抗生素和临床稳定性治疗48小时后，还可开始使用皮质类固醇，因为这种策略能够恢复肝功能，防止未来感染，提高存活率。基于Lille评分确定的对皮质类固醇的反应与患者生存率显著相关，尽管存在感染风险，仍然能从皮质类固醇对肝功能的改善中获益。我们曾经治疗1例MDF为78.7的SAH合并糖尿病患者，在皮质类固醇治疗过程中出现肛周脓肿并切开引流，但并未影响患者的预后。

MDF的上限 实际上，在1995年就已有报告显示MDF＜54的患者应用皮质类固醇是安全的，若超过这个上限，旨在减少炎症级联反应的疗法可能造成比益处更多的伤害。当MDF＞54时，在开始使用皮质类固醇之前，需要彻底评估患者是否有未确诊的感染和（或）SIRS。

急性肾损伤 目前，AKI已成为大多数急性肾功能衰竭临床试验的排除标准，因此，缺乏皮质类固醇治疗AKI患者的证据。如果AKI问题可以解决（特利加压素、白蛋白），应重新考虑皮质类固醇治疗。

胃肠道出血（GIB） GIB患者同样也被排除在AH的许多临床试验中。对105例经活检证实的AH患者进行回顾性研究，55%患者出现GIB。对患者均给予泼尼松龙治疗，GIB患者在出血（主要是静脉曲张出血）停止后平均5天开始治疗。GIB患者因预防性使用抗生素感染发生率较低，但GIB和非GIB组在1个月、3个月和6个月时的生存率无差异。本研究提示，GIB不是皮质类固醇应用的绝对禁忌证，控制GIB（质子泵抑制剂、生长抑素）后仍可安全使用。

皮质类固醇的联合治疗

联合治疗并不劣于皮质类固醇单一治疗，可以降低肝肾综合征或AKI的发生率和感染风险。因此，对于SAH患者，可以考虑联合治疗。 

N-乙酰半胱氨酸（NAC） 是一种强大的抗氧化剂，能够重建谷胱甘肽储备以降低AH的氧化应激。STOPAH试验表明，皮质类固醇仅在1个月时降低AH的死亡率（8%对24%，P=5.006）。另一项纳入174例患者的研究中，接受泼尼松龙联合NAC治疗（n=85）或仅接受泼尼松龙治疗（n=89），1个月时联合治疗组的感染率低于泼尼松龙组（P=0.001），死亡率也显著降低（8%对24%，P=0.006），但在3个月时则没有差异（22%对34%，P=0.06），6个月时，联合治疗组因肝肾综合征死亡率低于泼尼松组（9%对22%，P=0.02）。现有临床研究表明，SAH患者通过NAC获得额外益处是有希望的，值得进一步研究。

美他多辛（MTD）是一种抗氧化剂，参与谷胱甘肽（GSH）的合成，并抑制肝脏脂肪变性。根据Lille评分，MTD与皮质类固醇联合应用可提高患者30天和90天的生存率以及对皮质类固醇治疗的反应。

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）能够刺激肝脏再生。PTX联合G-CSF与PTX单独治疗SAH患者5天的随机试验表明，联合治疗可显著降低患者90天的预后评分和死亡率。G-CSF具有促进肝脏再生而不是消除炎症的能力，在推荐更广泛的临床应用之前，需要更多的临床研究（包括亚洲以外的患者）证实。

PTX是一种具有抗TNF-α活性的磷酸二酯酶抑制剂。对PTX治疗AH的初步研究显示，与肝肾综合征相关的死亡率降低25%。然而，来自STOPAH试验的数据并不能证实PTX对患者生存的益处。PTX与皮质类固醇联合治疗6个月后也没有改善患者生存率的证据。在7天内对皮质类固醇无反应的患者，通过改用PTX进行抢救性治疗，对2个月的生存率也没有益处。将PTX与安慰剂进行比较的随机对照试验支持PTX在SAH中的应用，结果显示患者医院内死亡率下降。后续试验未能证实这种生存益处，但能够减少SAH患者肝肾综合征（HRS）的进展。两项来自法国的试验均未显示PTX作为泼尼松无应答患者的救援剂或与泼尼松联合使用的益处（与单独使用泼尼松相比）。一项网络荟萃分析确实发现应用PTX低水平获益证据，但STOPAH试验和高质量的个体患者数据荟萃分析仍未能证明PTX的任何益处。

TNF-α抑制剂英夫利西单抗和依那西普的SAH临床试验因治疗组感染相关死亡率增加而被提前终止。一项多国前瞻性试验对体外细胞治疗（ELAD）进行了研究，结果显示，与标准治疗相比，未显示出生存获益。

抗炎保护肝脏的治疗

中国酒精性肝病诊疗指南（2018更新版）建议：“多烯磷脂酰胆碱对酒精性肝病患者可防止组织学恶化的趋势。甘草酸制剂、水飞蓟素类和还原型谷胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标。双环醇治疗也可改善酒精性肝损伤。”这些保护肝脏的药物临床应用是安全的，除非患者对某个药物有特异性敏感。但需要注意的是，要根据患者病理生理学改变状况选择针对性药物，联合用药一般不会超过3类；要有巩固治疗的时间（至少6个月），还要注意减量停药。

未来治疗

ALD与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的病理生理学有重叠，为将来开发NASH和ASH药物提供了机会。此外，美国国立酒精滥用和酒精中毒研究所的一项重大倡议支持大型机构联合，以制定新的治疗目标并进行早期临床研究，开发和测试AH新疗法。这些疗法试图影响不同病理生理学机制，包括破坏肠道屏障功能导致细菌和内毒素移位，肝脏固有免疫系统激活，肝细胞凋亡、坏死和损伤等。