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2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上口头报道了ADAURA研究的初步结果，引起了大家的广泛关注。ADAURA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性III期临床试验。该试验招募了682例发生EGFR基因突变的IB期、II期、IIIA期的非小细胞肺癌患者，这些患者的肿瘤被完全切除并且接受或没接受辅助化疗，然后接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗。 早在今年4月份，由于突出的疗效，研究就宣布接受独立数据监察委员会(IDMC)的建议，提前揭盲。本期特邀复旦大学附属中山医院生物统计室梁斐教授，对ADAURA研究，从终点考量、无病生存期（DFS）结果解读、总生存（OS）预测三个方面，进行统计学角度的全面解析。本期针对研究结果进行解读。
梁斐
统计师
复旦附属中山医院 生物统计室 统计师
上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员
CSCO青年委员会统计小组成员
✦以第一作者或通讯作者在JCO, JNCI, Annals of Oncology, European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著11篇,累计影响因子超过100
✦以第一作者在NEJM, Lancet, Lancet Oncology, JCO 发表Letter 8篇
✦JNCI, Clinical Cancer Research, Theranostics审稿人
✦主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学
ADAURA研究的DFS结果解读
ADAURA研究的DFS及HR结果均非常突出，两组的DFS曲线自一开始就明显分开。在肿瘤完全切除的II/IIIA期NSCLC患者中，HR（95%CI）为0.17（0.12，0.23），在IB/II/IIIA的人群中，HR（95%CI）同样达到了0.21（0.16,0.28），这在同类型肺癌的III期临床实验中是没有出现过的。与采用吉非替尼的ADJUVANT研究相比，ADAURA研究的K-M曲线分得更开，没有在后期出现几乎相交的情况，奥希替尼的疗效并没有随着时间延长而出现减小的趋势。这就意味着，奥希替尼不仅仅延迟了复发的发生，更减少了复发的发生率，使得更多患者可能达到临床的治愈。不仅如此，研究的亚组分析结果显示，各个亚组都有明显的获益，包括那些既往接受或未接受过辅助化疗的患者，亚裔/非亚裔人群，以及19del/L858R人群。
我们看到，ADAURA研究的K-M曲线在36个月附近出现了明显的下降，这种现象并非意味着奥希替尼在远期疗效有所下降，而是因为在这个时间点附近，真正随访到的患者人数（No. at risk）较少，因此K-M曲线的形态受到个别患者的状态影响非常大。这种情况随着随访时间的延长，在某个时间点的No. at risk人数增加后，下降的幅度就会大大减小，曲线也会变得平滑。目前奥希替尼组数据成熟度只有11%，距离观察到成熟且稳定的中位DFS还需要很长时间，通过一些常用的换算公式来预估奥希替尼的中位DFS约为120个月（HR换算法）、111个月（DFS率换算法），以上结果都需要满足指数分布的前提，而且基于现有随访数据，需要谨慎解读。预计中位DFS在80-120个月之间，但是观察到稳定的中位DFS可能要再等3-5年。
ADAURA研究OS的预测
目前，ADAURA研究仅公布了极早期的OS结果，但数据成熟度仅为5%，事件发生率太低，参考意义不大。如果想要根据中位DFS估算OS情况，看DFS获益能否转化为OS获益，关键取决于以下两个方面：1.DFS获益是否足够大；2. 两组后续治疗的疗效差异。假设两组后线治疗均为50个月，由于先前根据不同的方法，中位DFS的估计值为120个月和111个月，即使保守估计，奥希替尼组中位DFS达到80个月，HR值为0.54，目前的样本量仍然足以看到统计学差异。考虑到奥希替尼的辅助治疗可能会使更多的人达到临床治愈的效果，因此后线治疗的差异，需要比目前预测的DFS差异更大，才能抵消DFS的优势，而对于临床治愈的患者来说，本身接受后续治疗的可能性就很小，没有机会来产生更大的后续治疗的差异。换句话说，DFS的获益，几乎可以完全转化为OS的净获益。因此ADAURA研究极有可能观察到具有统计学差异的OS结果，但是等待OS结果成熟可能需要更长的时间（8~10年）。
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