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作者：首都医科大学附属北京天坛医院 杨中华
由于人口老龄化，瓣膜性心脏病（valvular heart disease，VHD）的患病率在全球稳步上升。大多数脑血管病医生都熟悉房颤（AF）、卵圆孔未闭和其他心脏栓塞疾病的卒中预防。然而，他们不太熟悉不同类型心脏瓣膜病中抗血栓药物的管理。自2020年以来，已发表了七项针对不同类型VHD的直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants，DOAC）的Ⅱ期和Ⅲ期随机临床试验（RCT）（图）。本文从卒中医生的角度，更新了RCT中关于机械瓣膜置换术、中度/重度二尖瓣狭窄、生物瓣膜和经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）患者使用DOAC的最新证据。尽管本次更新中的大多数随机对照试验都报告了卒中终点，但没有一项研究专门针对既往有脑血管事件的患者。因此，我们对当前证据的分析是基于既往有或无卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的人群。补充材料中讨论了正在进行的随机对照试验。
二尖瓣狭窄是心脏病的重要原因，可分为两种主要类型：风湿性和钙化性。风湿性二尖瓣狭窄在中低收入国家的年轻人中占主导地位，而非风湿性钙化性二尖瓣狭窄则在高收入国家的老年人中更为常见。在没有接受抗凝剂治疗的不伴心房颤动的二尖瓣狭窄患者中，没有可靠的卒中风险评估数据。未接受抗凝剂治疗的二尖瓣狭窄合并房颤患者的卒中风险为5-6/100患者年，与非瓣膜性房颤的维生素K拮抗剂（VKA）随机对照试验中安慰剂组报告的6/100患者年相似。对于风湿性心脏瓣膜病（主要是二尖瓣狭窄）患者，一个大型随机对照试验和一个小型探索性随机对照试验比较了DOAC和VKA的疗效。INVICTUS Ⅲ期试验纳入了4531例风湿性瓣膜病伴房颤或房扑的患者。82%的患者患有中度/重度二尖瓣狭窄。纳入的患者必须至少满足以下标准之一：CHA2DS2-VASc评分≥2分、二尖瓣面积<2 cm2、左心房自发回声（spontaneous echo contrast）或左心房血栓。该研究评估了在预防复合终点方面（卒中、全身性栓塞、心肌梗死和血管或未知原因死亡），利伐沙班20 mg/d是否不次于VKA。根据预先计划的盲法中期分析，主要问题得到了令人满意的回答，因此提前终止了INVICTUS试验。利伐沙班组的心血管事件和死亡（主要终点）复合发生率比VKA高25%，血管死亡增加29%，缺血性卒中发生率高53%，主要出血事件无差异。利伐沙班组的死亡率较高（HR，1.23[95%CI，1.09-1.40]）。此外，研究结束时，利伐沙班持续停药的患者比例为22.6%，VKA为6.0%。RISE-MS是一项开放标签、单中心、探索性RCT，纳入了37例中度或重度二尖瓣狭窄伴AF患者。主要复合终点为1年时的卒中或全身栓塞。在确定主要结局方面，这项研究效力不足。两个研究组皆未发生主要结局事件或重大出血事件。
表1
机械瓣膜的患者有很高的卒中和全身栓塞风险，因此使用VKAs抗凝是该人群的标准治疗方案。在一项瑞典基于人群的VKAs机械瓣膜置换患者研究中，卒中或血栓栓塞发生率为1.36/100患者年。重要的是，大出血的风险高出一倍多（3.20患者年）。两项针对机械二尖瓣置换术伴/不伴房颤的随机对照试验比较了DOAC和VKAs的疗效。RE-ALIGN试验针对二尖瓣或主动脉机械瓣膜置换术伴或不伴房颤的患者，验证不同剂量达比加群预防血栓栓塞事件的给药方案。达比加群的剂量为150、220或300 mg，每日两次，调整后血浆水平≥50 ng/ml。这是一项Ⅱ期试验，主要结局是达比加群的血浆谷水平。由于达比加群组血栓栓塞和出血事件过多，在招募252名患者后，提前终止了RE-ALIGN试验（表1）。达比加群组有9例缺血性卒中（5%），华法林组0例（0%）。根据RE-ALIGN的研究结果，FDA发布的黑框警告，反对在机械心脏瓣膜患者中使用DOAC。RIWA研究（机械心脏瓣膜患者对比利伐沙班和华法林）是一项小型开放标签、概念验证试验。将44例患者随机分为利伐沙班每日15 mg组和剂量调整华法林组。血栓栓塞事件和缺血性卒中无差异，且两组均无出血事件（表1）。这项研究未能发现治疗组之间的显著差异。两项针对机械主动脉瓣膜置换术正在进行的临床试验比较了DOAC与华法林的疗效。RENOVATE试验（RCT试验）计划招募1300名机械主动脉瓣置换术的患者，每天服用20mg利伐沙班 vs VKA（NCT04258488）。主要复合疗效终点是1年时心脏死亡、瓣膜血栓形成、瓣膜相关血栓栓塞事件、大出血和临床相关非大出血。
来源：脑血管病及重症文献导读
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