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Zeste增强子同源物2（enhancer of zeste homolog，EZH2）是表观遗传学调控因子PcG家族的重要成员之一，也是多梳抑制复合体2（Polycomb Repressive Complex 2，PRC2）的催化亚基，具有组蛋白甲基化转移酶活性, 在表观遗传修饰过程中扮演着重要角色。
现代医学已发现，EZH2可以在部分肿瘤的发生和进展中发挥重要作用，而在血液系统恶性肿瘤中，EZH2又将扮演怎样的角色？
EZH2的前世今生
其实，科学家们早在21世纪初就发现了肿瘤中EZH2表达异常的端倪，其在激素难治性转移性前列腺癌中表现为高表达。很快人们相继发现，EZH2在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤中都可成为“罪魁祸首”，其表达水平与肿瘤的恶性程度呈明显正相关。一时间，EZH2成了“众矢之的”，科学家们开始将其作为抗肿瘤药物开发的重要靶点。
然而，尽管长期以来EZH2都是表观遗传学的热门靶点，但其作用机制十分复杂，因此针对这一领域的抗肿瘤药物研发并不顺利，直到2020年第一款EZH2抑制剂才得以获批上市。
EZH2如何影响血液系统恶性肿瘤？
研究表明，EZH2可以通过抑制抑癌基因的表达与转录来对血液肿瘤的增殖和侵袭转移产生影响。对于滤泡性淋巴瘤（FL）而言，EZH2可以通过抑制B淋巴细胞周期相关的基因表达来影响其分化。同时，对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）及外周T细胞淋巴瘤（PTCL）而言，部分患者也同样存在EZH2突变。
在肿瘤免疫上，一方面，EZH2可以对CD4+、CD8+T及NK细胞的分化产生影响，同时可以调控调节性T细胞（Tregs）的功能表型；另一方面，有研究提示，EZH2对肿瘤微环境的抑制和重塑具有多重效应，通过抑制EZH2的表达，可以促进CD8+T细胞的功能并向肿瘤微环境转移，还可减轻Tregs对肿瘤微环境的影响，增加肿瘤微环境中抗原的表达、处理和呈递。
EZH2抑制剂一览
作为近几年的新“赛道”，EZH2靶点还存在相当程度的领域空白和发展前景，多家国内外企业也纷纷在EZH2抑制剂上布局。截至目前，全球范围共有3款EZH2抑制剂（或具有EZH2抑制效应的药物）获批上市，在研药物超过40种。
阿司咪唑是美国FDA批准的H1组胺受体拮抗剂（H1RAS）。研究显示，阿司咪唑在EZH2-EED的相互作用上显示出较高的抑制活性，进而抑制PRC2驱动的淋巴瘤细胞增殖。
他泽司他
他泽司他是美国FDA批准的口服EZH2小分子抑制剂，用于治疗部分上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者。目前，用于三线以上治疗复发/难治性FL患者的中国Ⅱ期桥接研究（NCT05467943）也正在同步进行中。
伐美妥司他
EZH1/2双重抑制剂伐美妥司他于2022年9月获得日本厚生劳动省（MHLW）的上市批准，用于治疗复发或难治性成人T淋巴细胞白血病/淋巴瘤（ATL），是全球第一个获得监管批准的EZH1/2双重抑制剂。
其他EZH2抑制剂
除上述药物外，SHR2554、HH2853、XNW5004等EZH2抑制剂也已进入Ⅰ期或Ⅰ/Ⅱ期临床研究，以探索它们在淋巴瘤领域的应用。此外，GSK126、CPI-1205等多种EZH2抑制剂也已在临床前研究中展示出了良好的结果。目前，尚未有EZH2抑制剂在我国获批上市，未来可能会有更加激烈的竞争。
EZH2与表观遗传学的未来
EZH2作为表观遗传学上的重要一员，其在肿瘤免疫微环境上的作用机制注定了其联合免疫治疗的必要性，因此只有更深入地了解EZH2抑制后的作用机制，根据患者的临床反应指导治疗策略，选用更加合理的免疫联合方案，才能使患者最大程度获益。
目前来看，EZH2抑制的多重机制可能有助于弥补免疫治疗的短板，发掘免疫治疗在抗肿瘤效应上的潜力。同时，在表观遗传学上也有如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、DNA甲基转移酶（DNMT）等更多有潜力的靶点可持续探索，随着更多机制的揭示和临床研究的开展，或将为更多患者提供治疗希望。
来源：中国医学论坛报今日血液
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