超过一半的心力衰竭是左室射血分数正常或轻度降低（LVEF>40%，LVEF = left ventricular ejection fraction）的心衰，这与严重的患病率和死亡率有关。在肾素血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂的临床试验中，未发现射血分数下降（<=40%）心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的获益。然而，事后分析表明，服用坎地沙坦或螺内酯的LVEF介于40%和50%患者住院率较低。

在PARAGON-HF试验中，纳入了LVEF>=45%的心衰患者，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦（sacubitril/valsartan）降低了因心衰住院和心血管死亡率（RR=0.87 95%CI，0.75-1.01；P=.06）。然而，对于LVEF高于40%的心力衰竭患者，肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞没有基于循证的推荐药物，在常规实践的背景治疗中差异很大。

PARAMOUNT 2期试验纳入了LVEF>=45%的心衰患者，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦能够降低NT-proBNP水平（心力衰竭和左心房容积的预后生物标志物）。在PARAGONHF中，NT-proBNP降低与随后的因心力衰竭住院和心血管死亡风险降低相关。

心力衰竭降低了患者的运动能力、生活质量和日常活动，是重要的治疗目标。药物治疗对射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者的这些指标的影响是中性的，沙库巴曲缬沙坦对心力衰竭患者以及LVEF>40%患者的运动能力和生活质量的影响尚不完全清楚。

2021年11月来自德国的Burkert Pieske等在 JAMA 上公布了PARALLAX试验结果，目的在于评估沙库巴曲缬沙坦对慢性心力衰竭和LVEF>40%患者的NT-proBNP水平、6分钟步行距离和生活质量的影响。

这是一项为期24周的随机、双盲、平行组临床试验（2017年8月至2019年10月）。在32个国家396个中心筛查了4632名患者，共纳入2572例心力衰竭患者，且LVEF>40%、NT-proBNP水平升高、结构性心脏病和生活质量下降的患者。纳入的患者以1:1的比例随机分为沙库巴曲缬沙坦组（n=1286）或基于背景药物的个体化对照组（n=1286），即依那普利、缬沙坦或安慰剂组（根据先前使用肾素-血管紧张素抑制剂进行分层）。主要终点为第12周血浆NT-proBNP水平和第24周6分钟步行距离的变化（vs 基线）。

在2572名随机患者（平均年龄72.6岁[SD，8.5岁]；1301名女性[50.7%]）中，2240名（87.1%）完成了试验。基线时，沙库巴曲缬沙坦组的NT-proBNP中位数水平为786 pg/mL，对照组为760 pg/mL。12周后，沙库巴曲缬沙坦组的NT-proBNP水平下降幅度明显大于对照组。在第24周时，两组间6分钟步行距离的中位数变化与基线相比没有显著差异，分别增加了9.7和12.2米（调整后的平均差异，−2.5m；95% CI，−8.5至3.5；P=0.42）。组间Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire临床总结得分的平均变化（12.3 vs 11.8；平均差异为0.52；95%CI，−0.93至1.97）或NYHA等级的提高（23.6% vs 24.0%；调整后OR 0.98；95% CI 0.81至1.18）没有显著差异。与对照组相比，沙库巴曲缬沙坦组最常见的不良事件为低血压（14.1%对5.5%）、蛋白尿（12.3%对7.6%）和高钾血症（11.6%对10.9%）。

最终作者认为，对于心力衰竭且LVEF>40%的患者，与标准肾素-血管紧张素系统抑制剂或安慰剂相比，沙库巴曲缬沙坦降低了12周时NT-proBNP水平，未改善24周时6分钟步行距离。需要进行进一步研究，以评估沙库巴曲缬沙坦对这些患者的潜在临床益处。