刘振洋 教授

湖南省肿瘤医院消化泌尿内一科主任

主任医师 医学博士 博士后

湖南省医学会肿瘤学专业委员会消化内科学组组长

湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会主任委员

湖南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

湖南省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员

杨晓琳 教授

湖南省肿瘤医院消化泌尿内一科副主任医师

湖南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会第三届委员会常委

湖南省抗癌协会肿瘤代谢专业委员会第一届委员会委员

湖南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会第二届委员会委员

湖南省抗癌协会恶性黑色素瘤专业委员会第一届委员会委员

杨晓琳教授：随着我国人民生活水平的日益提高，结直肠癌的发病率也在逐年攀升。由于起病隐匿，较大一部分患者在初诊时就已经发生转移并进入中晚期阶段，免疫治疗已经逐渐成为mCRC精准治疗的重要一环。然而，并非所有的mCRC患者都能从免疫治疗单药中获益。相关研究表明，仅占总数5%的MSI-H型mCRC患者可以从免疫治疗单药中取得较好的疗效，而占总数接近95%的MSS型mCRC患者则难以从单独的免疫治疗中获益^[3-4]。对于这些免疫治疗应答能力不佳的晚期肠癌患者，在目前的临床实践中可供选择的治疗手段相对较少，主要包括TAS-102和TKI类药物两类，并且其单药治疗的疗效有限，客观上难以满足临床需求。因此，如何通过药物联合的方式来提高这些MSS型mCRC患者对免疫治疗的应答能力就成了目前学界的关注的重点。

刘振洋教授：与其它肿瘤（如肺癌、乳腺癌等）相比，结直肠癌的治疗手段相对较少，一旦患者发生转移进入晚期阶段，可供选择的治疗药物就十分有限。同时，以MSS型为主的mCRC患者对免疫治疗也不敏感，因此免疫治疗单药的疗效也不太理想。随着相关研究的不断开展，抗血管靶向药物逐渐被认为可提高原本不太敏感的患者对免疫治疗的应答能力^[5]。出于这样的原因，我们设计了这项呋喹替尼联合PD-1治疗MSS型mCRC的临床试验，以期探索联合治疗方案在MSS型mCRC患者中应用的疗效和安全性，并初步研究与之相关的预测因素。

杨晓琳教授：这是一项回顾性的单中心研究，从2019年1月至2022年6月，一共纳入了70名接受了呋喹替尼联合PD-1治疗的MSS型mCRC患者。这批患者的中位年龄为59岁（范围：35-76岁），超过半数为男性（37/70，52.86%），67.14%（47/70）的患者在纳入研究前曾接受过三线治疗。75.71%（53/70）的患者出现肺转移，72.86%（51/70）的患者为肝转移，并且其中47.06%（24/51）的肝转移患者接受过局部治疗。

从目前的结果来看，本研究的中位随访时间为17.2个月（范围：5.3-32.9），中位总生存期（mOS）和中位无进展生存期（mPFS）分别为19.5个月（95%CI:14.9-NA）和5.5个月（95%CI:4.30-6.77）。总体来看，有肝转移的患者和无肝转移的mOS和mPFS不存在显著性差异。然而，如果以1年为时间节点来看，无肝转移的患者（n=11）的总体生存期是明显高于肝转移患者的（n=31，p=0.046）。此外，无肝转移的患者和接受过局部治疗的肝转移患者总体生存期之间没有显著性差异。本研究有8例患者部分缓解（PR），51例患者疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达84.29%（59/70）。

根据多因素Cox回归分析，未经局部治疗的肝转移（HR=3.41，95%CI:1.46-7.98）、腹膜或大网膜转移（HR=2.86，95%CI:1.05-7.76）、KRAS突变（HR=3.74，95%CI:11.45-9.64）、BMI正常与否（HR=0.14，95%CI:0.04-0.49）是OS的重要预后因素，而肺转移（HR=5.24，95%CI:1.62-16.92）、腹膜或大网膜转移（HR=8.20，95%CI:1.80-37.30）是PFS的重要预后因素。在安全性方面，所有级别的不良事件中最常见的为手足皮肤反应（26/70，37.1%）和高血压（25/70，35.7%），其中3/4级的不良事件发生率为8.6%，停止治疗的主要原因为疾病进展（49/70，70%）。

刘振洋教授：相关研究表明，PD-1在MSI-H型mCRC患者中的疗效较为明确，而对于数量上占绝大多数的MSS型mCRC患者的疗效却不甚理想。本研究探讨了呋喹替尼与PD-1在MSS型mCRC患者中的安全性和有效性，从整体上来看，这项研究可以给mCRC的治疗带来一些启示和改变。相较于既往的单药治疗，本研究在一定程度上说明了PD-1与呋喹替尼的联合方案能够对MSS型mCRC治疗起到一定作用。值得一提的是，肝脏具有较强的免疫耐受性，相关研究表明，当肿瘤出现肝转移时，免疫治疗的效果会明显降低^[6]。然而整体来看，本研究所纳入的肝转移和非肝转移患者的mOS和mPFS却不存在显著性差异，这也是后续非常值得探索的地方。此外，接受过局部治疗的肝转移患者与未出现肝转移患者的总体生存期之间也不存在显著性差异，这提示局部治疗可能是影响呋喹替尼与PD-1联合治疗肝转移MSS型mCRC患者疗效的重要因素。

刘振洋教授：肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，肝转移也是影响结直肠癌预后的重要因素之一。一般来说，肝转移患者的免疫治疗效果会下降，这可能与肝脏本身具有的免疫耐受性有关。在本研究中，合并肝转移和不合并肝转移的患者之间的OS没有显著性差异，其原因可能与抗血管靶向药与免疫微环境之间的相互作用有关^[7]，目前这种复杂的相关关系还没有被明确揭示，仍需要科研工作者们的进一步研究。

对于MSS型mCRC肝转移的患者，免疫治疗与局部治疗可能具有协同作用。研究表明，立体定向放疗或可通过诱导肿瘤DNA损伤的方式来调节肿瘤细胞的免疫原性，进而增加患者对免疫治疗的应答能力，因此这极有可能是未来MSS型mCRC肝转移患者治疗的发展方向^[8]。